EP化療同步放療序貫聯合IP化療治療老年廣泛期小細胞肺癌的療效

邵緯 田曉冬 王蘇 郭曼 韓波

(1青島市海慈醫療集團腫瘤放療科，山東 青島 266033；2青島市中心醫院脊柱外科；3青島市海慈醫療集團血液科)

小細胞肺癌在肺癌中占比約為20%，侵襲性高，具有進展快、惡性程度高、分化程度低、易轉移、預后差等特點〔1〕。60%～70%的小細胞肺癌患者在就診時病情已發展至廣泛期，平均生存期僅為7～12個月，5年生存率甚至不足1%〔2〕，好發于老年人群，但近年來有年輕化趨勢。目前，小細胞肺癌的治療仍處于瓶頸期，多年來未見明顯進展，以手術、放射治療、化療為主要手段，其中以化療為基礎的同步放療方案最重要〔3〕。自20世紀80年代以來，CAV方案(環磷酰胺+阿霉素+長春新堿)逐漸被依托泊苷+順鉑(EP)的方案所取代，并因其具有的生存優勢最終被列為小細胞肺癌一線治療方案〔4〕。EP方案同步三維適形放療用于小細胞肺癌治療的客觀緩解率為60%～70%，2年生存率<5%，總中位生存時間9～11個月〔5〕。由此可見，小細胞肺癌患者生存率仍較低，多數患者在停止放化療6個月內疾病進展，為此，怎樣提高治療效果、減少耐藥、延長生存時間已成為研究的熱點與難點。IP方案(伊立替康+順鉑)是除EP方案外另一個主要的廣泛期小細胞肺癌化療方案，已有研究證實，IP方案較EP方案收獲的效果更明顯〔6〕。本研究旨在分析EP同步放療序貫聯合IP化療方案治療老年廣泛期小細胞肺癌的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 在獲得青島市海慈醫療集團醫學倫理委員會批準同意后，選擇青島市海慈醫療集團腫瘤中心2014年1月至2016年1月經病理學確診的初診廣泛期小細胞肺癌患者48例，均選擇經EP方案行一線化療2個周期。48例患者中男31例，女17例；年齡60～85歲，平均(75.14±5.27)歲。全部患者符合入選標準：(1)納入標準：①符合國際肺癌研究協會制定的小細胞肺癌診斷標準〔7〕，并經術后病理檢查或細胞學確診為廣泛期小細胞肺癌；②預計生存時間超過3個月；③經CT檢查證實存在至少1處可測量病灶；④美國東部腫瘤協作組體能狀態(ECOG)〔8〕評分0～2分；⑤無化療禁忌證；⑥既往未接受其他手術、化療、放療或免疫治療；⑦卡氏(KPS)評分>60分；⑧患者及其家屬對本次研究內容知情并簽署知情同意書。(2)排除標準：①合并心、肝、腎等其他重要臟器嚴重衰竭者；②合并無法控制的感染者；③骨髓造血功能異常者；④擬行其他免疫治療、放射治療者。

1.2分組情況 根據隨機數字表法將48例患者分為對照組與治療組，各24例。對照組男15例，女9例；年齡61～85歲，平均(75.06±5.31)歲。治療組男16例，女8例；年齡60～84歲，平均(74.96±5.28)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.3治療方法 全部患者接受EP方案(依托泊苷+順鉑)一線化療，同步6MV-X線三維適形放療，放療與第一周期化療同時進行，放療結束后對照組繼續EP方案化療4個周期，治療組在對照組基礎上序貫聯合IP方案(伊立替康+順鉑)化療持續治療4個周期，治療期間每個周期進行不良反應評價并記錄。

1.3.1EP方案 第1～3天，給予100～125 mg/m2依托泊苷(岳陽新華達制藥有限公司，國藥準字H43022242，規格：5 ml∶100 mg)靜脈輸注，第1～3天給予25 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20010743，規格：20 ml∶20 mg)靜脈輸注。

1.3.2三維適形放療 使用飛利浦公司提供的KMX-8000型64排螺旋CT實施連續掃描，層厚5 mm，掃描范圍自環狀軟骨至腎上腺，掃描結束后，傳輸圖像至三維治療計劃系統，由該院2名醫師進行重要器官與靶區的勾畫，然后針對患者具體情況制定合理的放療計劃，并確定實際的放射劑量。值得注意的是，放射治療的開展應嚴格把控各組織與器官受照射量，包括食管與脊髓等。利用PRECISE直線加速器實施6MV-X線照射，照射劑量為66～70 Gy，2.0～2.5 Gy/次，6次/w。

1.3.3IP方案 第1～3天，給予100～125 mg/m2依托泊苷靜脈輸注，第1～3天給予25 mg/m2順鉑靜脈輸注。第1、8天給予65 mg/m2伊立替康(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20153209，規格：5 ml∶0.1 g)，第1、8天給予30 mg/m2順鉑靜脈輸注。

1.4療效評價標準 參照實體瘤療效標準(RECIST)〔9〕：(1)完全緩解(CR)：全部可測量的目標病灶消失，持續至少4 w；(2)部分緩解(PR)：基線病灶最大徑線之和較治療前減少至少30%，持續至少4 w；(3)疾病進展(PD)：基線病灶最大直徑之和較治療前增加至少20%或有新病灶出現；(4)疾病穩定(SD)：基線病灶最大徑線之和較治療前有減少，但未達到PR或較治療前增加但未達到PD。疾病客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總納入患者數×100%。

1.5觀察指標 (1)血清標志物：分別于化療實施前1 d、化療第2個周期、化療結束時，抽取患者晨起空腹外周靜脈血5 ml，室溫下靜置30 min后，3 000 r/min離心10 min后分離血清，使用武漢博士德公司提供的試劑盒，嚴格按照說明書，采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤標志物水平，包括血管內皮生長因子(VEGF)、Ki-67。(2)不良反應：治療各個周期評價并記錄不良反應，參照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應分級標準〔10〕，包括白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、遲發性腹瀉、肝功能損傷等。(3)生存時間：全部患者定期隨訪，隨訪時間為36個月，患者均無失訪，觀察并對比兩組無進展生存期(FPS)。

1.6統計學方法 應用SPSS20.0軟件，計量資料組間采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料用χ2檢驗，生存資料采用Kaplan-Meier法分析。

2 結 果

2.1療效 治療組ORR率(66.67%，CR 0例，PR 16例，SD 6例，PD 2例)顯著高于對照組(25.00%，CR 0例，PR 6例，SD 13例，PD 5例)，差異有統計學意義(χ2=8.392,P=0.04)。

2.2血清腫瘤標志物水平 化療各時點，兩組血清VEGF、Ki-67水平均較治療前明顯降低，且治療組降低幅度明顯高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清腫瘤標志物水平比較

與同組化療前1 d比較：1)P<0.05

2.3不良反應 組間血紅蛋白減少、惡心嘔吐、肝功能損傷發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組白細胞減少、血小板減少發生率明顯低于對照組，遲發性腹瀉發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較〔n(%)，n=24〕

2.4生存時間 對照組中位FPS為6個月〔95%置信區間(CI)：4.820～6.897個月〕，治療組中位FPS為9個月(95%CI：7.549～10.433個月)，治療組FPS明顯大于對照組，差異有統計學意義(Log Rankχ2=8.917，P=0.003)。見圖1。

圖1 對照組與治療組FPS生存曲線圖

3 討 論

小細胞肺癌在全部肺癌中占比低于非小細胞肺癌，且與非小細胞肺癌比較，增倍的速度更快、時間更短，發生廣泛轉移的風險更高。因為一線治療具有較高的緩解率，故一直作為廣泛期小細胞肺癌主要治療手段〔11〕。

小細胞肺癌的多學科綜合治療及個體化治療現已取得較大進步。美國國立綜合癌癥網絡指南建議，對于局限期小細胞肺癌的治療推薦同期放化療，即在常規化療前2個周期內同步胸部放療。EP化療同步放療是現階段最有效的廣泛期小細胞肺癌化療方案，相較于其他化療方案，該方案不僅能帶來可靠的療效，還具有毒副反應少、價格低廉、復發率低、操作簡單等優點〔12〕。三維適形放射治療廣泛期小細胞肺癌的益處備受肯定與認可，放療的開展能夠最大限度消滅原發病灶中對化療耐藥的部分殘存癌細胞，進一步降低胸部病灶復發風險，對延長患者生存期意義重大〔13〕。EP化療方案中依托泊苷是細胞周期特異性抗腫瘤藥物，能夠直接作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ形成藥物-酶-DNA特異性復合物，阻礙并抑制腫瘤細胞DNA的修復，達到抗腫瘤的治療效果〔14〕。順鉑能夠提高胞質內鈣離子水平，降低細胞線粒體膜電位，誘導腫瘤細胞凋亡，發揮抗腫瘤的效果〔15〕。但隨著現代醫藥科技的發展，諸多與廣泛期小細胞肺癌患者一線化療相關的研究均指出，EP化療同步放療用于廣泛期小細胞肺癌短期內緩解率雖好，但患者停止用藥后6個月內復發率仍居高不下，且治療期間因順鉑引起的惡心嘔吐等毒副作用較大，部分患者因對其耐受性較差不得不停止治療〔16〕。伊立替康是近年來被美國食品與藥物管理局批準用于廣泛期小細胞肺癌一線與復發耐藥治療的拓撲異構酶抑制劑，是一種喜樹堿水溶性衍生物，含有抗腫瘤生物堿，能夠抑制DNA拓撲異構型異構酶的活性，達到阻礙腫瘤DNA合成的目的，從而發揮抗腫瘤功效〔17〕。大量研究證實，伊立替康+順鉑(IP化療方案)治療廣泛期小細胞肺癌效果優于EP〔18〕。本研究結果顯示，序貫聯合IP化療的ORR更高，且白細胞減少、血小板減少發生率降低，但值得注意的是序貫IP化療患者遲發性腹瀉發生率較單純EP化療方案增加，這可能與順鉑的使用有關，提示在實際應用中應重視患者可能出現的遲發性腹瀉等胃腸道反應，做好防治工作。Ki-67是細胞增殖可靠性標志物，與諸多腫瘤的發生、發展、浸潤、轉移、預后均有關，其在G/S、M期細胞內均有表達，能夠準確且全面評估細胞增殖活性〔19〕。VEGF對血管內皮細胞的遷移與增殖有刺激之效，可加速腫瘤新生血管的形成，參與了腫瘤的浸潤與轉移〔20〕。本研究結果顯示，EP同步化療序貫聯合IP化療方案治療廣泛期小細胞肺癌對患者血清腫瘤標志物影響效果更好，抗腫瘤效果更理想；同時，在一定程度上更利于延長患者生存期。綜上所述，EP化療同步放療序貫聯合IP化療方案用于老年廣泛期小細胞肺癌的治療，利于增強化療效果，提高ORR，降低患者血清腫瘤標志物水平降，延長生存期；治療期間遲發性腹瀉發生率雖較高，但白細胞減少、血小板減少等發生率明顯降低，不良反應可耐受。