經房間隔穿刺途徑行卵圓孔未閉封堵術患者的臨床療效及預后觀察

曹月誠，羨海英，石秋林，王金星，王小祥，葉杰，陳登峰△

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是心房原發和繼發間隔未能融合所遺留的心房間孔道，成年中約有25%的人群卵圓孔呈開放狀態［1］。目前認為PFO 是缺血性卒中的原因之一，各種栓子通過PFO 孔道的反常栓塞可引起多種臨床表現，以隱匿性缺血性卒中、偏頭痛為主，也可出現非阻塞性心肌梗死、不明原因的頭昏和暈厥、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）等事件［2］。基于這種理論，臨床開始嘗試用介入封堵PFO 的方法預防心腦血管事件的發生，盡管已有的隨機試驗證實PFO封堵的效果并不優于藥物治療，但認為已發生缺血事件的年輕PFO 患者可能從PFO 封堵中獲益［3-5］。經皮PFO封堵術的常規操作是將封堵器裝置通過卵圓孔后釋放以完成封堵，如果卵圓孔結構復雜和（或）開口較小，術者操作過程中導絲不能穿過PFO孔道到達左房面時，經房間隔（atrial septum，AS）穿刺途徑輸送封堵器裝置成為一種技術補充，但其安全性和效果一直存在爭議。本研究評估了部分常規操作失敗后改用經房間隔穿刺途徑行PFO封堵術的有效性、安全性和對遠期預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2016年8月—2017年12月衡水市人民醫院心外科和武漢大學人民醫院心內科住院，通過食管超聲確診存在PFO 和經胸超聲心動圖聲學造影（contrasttransthoracic encocardiography，cTTE）檢查診斷存在右向左分流（right-to-left shunt，RLS）并接受經導管PFO 封堵治療的PFO患者。經醫院倫理委員會審查通過，并詳細告知患者或家屬手術傾向術式及術中可能變換穿刺途徑，同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）年齡＜18 或＞55 歲。（2）心房顫動患者。（3）頸動脈彩超或腦血管CT 成像（CTA）提示動脈狹窄程度超過30%。（4）有抗血小板聚集、抗凝藥物使用禁忌證。（5）有PFO 封堵術禁忌證。（6）非Amplatzer PFO 封堵器。根據術中所采取的手術策略，將患者分為經卵圓孔途徑行封堵術的對照組（30 例）和經房間隔穿刺途徑行封堵術的研究組（AS穿刺組，21例）。所有患者術前均詢問病史、體格檢查并行血常規、血生化、心肌酶譜、心電圖、X 線胸片、超聲心動圖、頸動脈超聲、頭顱CT、CTA或MRI等檢查。

1.2 反常栓塞風險（risk of paradoxical embolism, RoPE）評分 無高血壓、糖尿病、吸煙、卒中或短暫性腦缺血發作、皮層梗死病史每項各1 分；年齡18～29 歲，5 分；30～39 歲，4 分；40～49 歲，3 分；50～59 歲，2 分；60～69 歲，1 分；≥70 歲，0 分。RoPE評分＞6分提示PFO相關性卒中可能性大［6］。

1.3 cTTE 檢查 分別在靜息狀態及Valsalva 動作后注射激活生理鹽水（1 mL 空氣與9 mL 生理鹽水混合），通過觀察左心腔微泡數量的多少來進行RLS分級，0級：左心腔內沒有微泡；Ⅰ級：左心腔內1～10 個微泡/幀，為少量；Ⅱ級：左心腔內11～30 個微泡/幀，為中量；Ⅲ級：左心腔內可見＞30 個微泡/幀，或左心腔幾乎充滿微泡，為大量［7］。

1.4 PFO 封堵術 術中采用的封堵器均為美國圣猶達公司生產的Amplatzer PFO 封堵器。局麻下穿刺股靜脈行右心導管檢查后，經血管鞘送入多功能導管及交叉導絲，后將導管送入左心房，并將導絲送至左上肺靜脈處，置入搭載Amplatzer PFO 封堵器的輸送鞘管至左心房，撤除導絲，釋放封堵器左房傘盤后回撤固定，釋放右房傘盤，推拉試驗確定封堵器的位置穩定，即刻cTTE 確定封堵器位置，確認無分流、瓣膜影響，再完全釋放封堵器同時撤出輸送系統。術后均行心電圖、X線胸片及cTTE檢查評價臨床療效。術后給予低分子肝素鈣4 100 U，每12 h 1次，皮下注射，抗凝1 d，口服阿司匹林100 mg/d和硫酸氯吡格雷75 mg/d 雙聯抗血小板聚集治療3個月后繼續單服阿司匹林100 mg/d 3個月。

1.5 觀察指標 觀察術中或術后3 d內指標：手術時間（穿刺成功至撤出輸送系統）；心包填塞、Ⅲ°房室傳導阻滯（Ⅲ°AVB）、殘余分流、輸血。

1.6 隨訪 所有患者于術后第1個月、6個月、12個月在門診隨訪，詢問病史，完善常規心電圖、X 線片檢查，必要時完善動態心電圖，第1、6個月均行cTTE檢查明確有無殘余分流，1年后以電話隨訪為主。隨訪時間為終點事件發生或術后18個月。隨訪內容包括：（1）嚴重殘余分流（中度及以上）。（2）主要研究終點事件，包括卒中、周圍血栓栓塞、死亡（不明原因）等。（3）次要研究終點事件，包括新發房顫、心肌梗死、PFO封堵相關的再次住院（裝置故障、附壁血栓等）、出血（消化道出血、經期明顯延長）等。（4）死亡原因。（5）生存時間。

1.7 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher精確檢驗；用Kaplan-Meier 曲線（Log-rank 法）比較2組間的無缺血事件生存率。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選患者的基線特征 2組患者年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、卒中史、冠心病史、吸煙史、RoPE評分、RLS 分級、房間隔動脈瘤（atrial septal aneurysm，ASA）等比較差異均無統計學意義，AS 穿刺組體質量指數（BMI）低于對照組，差異有統計學意義，見表1。

2.2 PFO 封堵術手術時間及其并發癥 AS 穿刺組的手術時間（78.0 min±13.4 min）較對照組（49.2 min±11.9 min）明顯延長，差異有統計學意義（t=8.051，P＜0.01）。術中2組患者cTTE顯示封堵器形態、位置良好，即刻手術成功率為100%（51/51）。術中和術后3 d 觀察相關手術并發癥，對照組Ⅲ°AVB的發生率（1/30，3.3%）與AS 穿刺組（2/21，9.5%）比較差異無統計學意義（χ2=0.102，P＞0.05），其中AS穿刺組1例經臨時起搏器過渡后恢復，其余2例呈一過性，后自行恢復。其他手術相關并發癥（心包填塞）、殘余分流、輸血均未出現。

Tab.1 Comparison of basic clinical data between two groups of patients with PFO表1 2組PFO患者基本臨床資料比較

2.3 術后隨訪 術后隨訪1～18 個月，AS 穿刺組存在1例嚴重殘余分流，有效封堵率為95.2%，2組間的嚴重殘余分流、主要研究終點事件和次要研究終點事件的發生率比較差異無統計學意義，見表2。2組間無缺血事件生存率比較差異無統計學意義，見圖1。

3 討論

既往認為PFO作為結構性心臟病中的一種常見形式并無明顯的臨床意義，正常情況下，因左房壓略高于右房壓，卵圓孔平時處于關閉狀態，不引起心房間的血液分流。但近些年研究發現當慢性或短暫右房壓力升高時可推開左側原發隔，引起RLS，而靜脈系統的各類栓子可通過PFO 進入體循環，引起動脈系統的反常栓塞［7］。在缺血性卒中患者中約30%～40%表現為隱匿性卒中（cryptogenic stroke，CS），其中在＜55 歲CS 患者中約有40%～50%與PFO 有關［8］。就年齡層次而言，本研究選取對象的卒中的發生風險高，更能體現PFO 封堵術及2 種不同過隔方式對卒中事件的效應，提高PFO患者的受益可能。筆者統計的術前卒中史，未能明確卒中的真實原因，但結合2組較高的RoPE評分（＞6分），考慮其PFO相關反常栓塞的可能性大。PFO預防性封堵術中國專家共識［7］及PFO 介入治療意大利專家共識［9］均認為中-大量RLS 的PFO 卒中患者才能從PFO 封堵術中獲益；RESPECT 研究提示存在少到中量RLS 的PFO患者行封堵術也得到了陽性結果，但大量RLS 的患者受益更為明顯［10］。在本研究納入的患者中，以中-大量RLS和靜息狀態下RLS的PFO患者為主，也包含一小部分存在少量RLS的患者。

Fig.1 Kaplan-Meier curve of survival rate in patients with ischemic events-free events圖1 無缺血事件患者生存率的Kaplan-Meier曲線

PFO 封堵術是近年來一項快速發展的介入技術，而反常栓塞理論的出現又進一步加速了它的發展。目前研究認為在符合PFO封堵治療腦栓塞事件復發適應證并除外明顯禁忌證的前提下，行PFO 封堵手術可預防CS和TIA事件的發生［7］。雖然PFO封堵術的操作過程與房間隔缺損封堵術類似，但有其特殊性，即導管通過卵圓孔相對困難。有人認為經房間隔穿刺進行PFO封堵是常規操作失敗后一種較好的替代方法［11］，但也有一些研究并不主張房間隔穿刺通過卵圓孔［12-13］，認為該操作會有較高的殘余分流。事實上，房間隔穿刺技術已經是一種成熟、安全的技術，手術并發癥發生率極低［14］。筆者觀察的結果顯示，經房間隔穿刺途徑行PFO 封堵術與經常規途徑行PFO封堵術在手術并發癥、術后殘余分流、心腦血管事件發生及預后方面并無明顯差異。有研究認為封堵用的器械與療效有關，Amplatzer PFO 封堵器預防卒中復發優于藥物治療［15］，筆者在收集病例時，選取了使用Amplatzer PFO封堵器行手術治療的患者進行觀察，排除了器械帶來的不良效應，結果顯示2組次要研究終點事件發生情況差異無統計學意義，由于本研究觀察的例數較少，增大樣本量是否會突出這些不良事件，需要進一步收集更多的相關病例進行驗證。

Tab.2 Comparison of clinical data in postoperative follow-up between two groups表2 術后隨訪臨床資料比較

有學者認為PFO 引起反常栓塞僅是CS 的發生機制之一，但其他機制如ASA、房顫、心房心肌病、高凝狀態等也可能引起血栓并發CS［13］，在筆者的術后隨訪中發現也有卒中等不良事件的發生，亦有可能與上述引起血栓的高危因素有關。在這種情況下PFO封堵術可能效果欠佳，甚至無效。

綜上所述，經房間隔穿刺途徑與經常規途徑行PFO 封堵術的臨床療效、并發癥和無缺血事件的生存率之間比較無明顯差異，筆者認為，高RoPE 評分的PFO 患者使用Amplatzer 封堵器經卵圓孔途徑行封堵術失敗后，在征得患者及家屬同意的前提下，可考慮改行經房間隔穿刺途徑完成手術，將其作為PFO封堵術常規操作失敗的替代方法之一。