舒芬太尼復合丙泊酚麻醉對肺癌根治術圍手術期應激反應等的影響

賴艷芳，李金榮

(中國人民解放軍第73集團軍醫(yī)院麻醉科，廈門 361001)

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，部分患者發(fā)現(xiàn)時常需要進行肺癌根治手術。由于麻醉及手術創(chuàng)傷等因素常引起患者的應激反應，會對患者的免疫功能造成損傷。因此，麻醉方式的合理選擇對減少應激反應有著重要的作用。此外，術后認知功能障礙是麻醉手術后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。術后認知功能障礙的發(fā)生與多種危險因素有關如麻醉、年齡、手術創(chuàng)傷和圍手術期狀態(tài)等。丙泊酚作為靜脈麻醉藥物，特點是起效快，恢復時間短，不良反應少，廣泛用于臨床患者術前麻醉誘導及維持[1]。舒芬太尼是芬太尼的衍生物，具有起效快、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定等優(yōu)點，可減少機體應激反應、呼吸抑制等不良反應[2]。研究發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注，對肺癌根治術患者有著較好的麻醉效果及安全性[3]。目前有關舒芬太尼復合丙泊酚靶控注射對肺癌根治術患者的肺功能、應激反應及認知功能的影響筆者尚未見相關報道。2015年1月—2017年1月，筆者通過分析舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注麻醉對肺癌根治術患者的影響，評估圍手術期患者的肺功能、應激反應、認知功能及血清低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neutrophic factor，BDNF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取接受肺癌根治術的患者60例，按入院順序隨機分為治療組和對照組各30例。納入標準：①符合肺癌根治術手術指征，且無手術、麻醉禁忌證的患者；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，患者簽署知情同意書。排除標準：①術前簡易智力評分≤20分；②既往有精神、心理類疾病，有服用阿片類或苯二氮類藥物史；③有嚴重心肝腎功能障礙；④因病情中途調(diào)整麻醉方式；⑤對麻醉藥物過敏者。治療組舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注，其中男22例，女8例，年齡46～75歲，平均年齡(55.4±7.9)歲，體質(zhì)量指數(shù)(21.4±3.2)kg·(m2)-1；對照組給予靜脈恒速注射舒芬太尼，靶控輸注丙泊酚，其中男24例，女6例，年齡48～71歲，平均年齡(56.5±7.2)歲，體質(zhì)量指數(shù)(22.3±2.8)kg·(m2)-1。兩組患者年齡、性別等方面均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 手術前禁食8～10 h，禁水4 h。進入手術室后，常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏、血氧飽和度和呼吸頻率。行橈動脈穿刺做有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測，并使用Narcotrend監(jiān)測麻醉深度。行常規(guī)麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖，丙泊酚(B.Braun Melsungen AG，劑型：長鏈脂肪乳注射液，規(guī)格50 mL：500 mg，進口藥品注冊證號：H20140358)靶控輸注。麻醉深度達64分度后進一步給藥。治療組給予靶控輸注枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格為1 mL：50 μg，批準文號：國藥準字H20054171)3 μg·mL-1，維庫溴銨靜脈注射0.8 mg·kg-1。對照組給予靜脈恒速注射枸櫞酸舒芬太尼注射液0.4 μg·kg-1，維庫溴銨1 mg·kg-1。術中治療組持續(xù)給予舒芬太尼、丙泊酚靶控輸注，對照組給予丙泊酚靶控輸注以及舒芬太尼恒速注射，根據(jù)術中情況酌情調(diào)整劑量。

1.2.2觀察指標 ①圍手術期監(jiān)測肺功能：在麻醉誘導前(t1)、單肺通氣前(t2)、胸骨閉合后(t3)和手術后24 h(t4)。采集動脈血，用血氣分析儀進行血氣分析。計算兩組患者肺泡-動脈血氧分壓差(alveolardifference，A-a-DO2)，呼吸指數(shù)(respiratory index，RI)。②應激指標：采用放射免疫法檢測患者血清總皮質(zhì)醇(glucocorticoids，GC)、醛固酮(aldosterone，ALDO)水平；③認知功能評分：分別于t1和t4采用簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評估患者認知功能狀況；④血清HIF-1α和BDNF水平檢測：分別于t1和t4采集靜脈血3 mL，3000 r·min-1離心10 min，取上清液保存在-80 ℃冰箱集中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測血清HIF-1α和BDNF水平。

2 結(jié)果

2.1兩組患者肺功能的比較 兩組患者t2和t3時A-aDO2、呼吸指數(shù)均明顯高于t1時(P<0.05或P<0.01)；t2和t3時，對照組A-aDO2、呼吸指數(shù)顯著高于治療組相應時間點(P<0.05或P<0.01)。見圖1，2。

2.2兩組患者應激因子的比較 麻醉誘導后t2和t3時兩組患者血清總皮質(zhì)醇、醛固酮水平均高于t1(P<0.05或P<0.01)；t2，t3，t4時對照組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平明顯高于治療組(P<0.05或P<0.01)。見圖3，4。

2.3兩組術后恢復情況 兩組患者術后呼吸恢復時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組拔管時間、睜眼時間均明顯短于對照組(均P<0.05)，見表1。

與本組t1時比較，*1P<0.01；與對照組比較，*2P<0.05

與本組t1時比較，*1P<0.01；與對照組比較，*2P<0.01

與本組t1時比較，*1P<0.01；與對照組比較，*2P<0.05

2.4兩組患者術后認知功能的比較 兩組患者術前MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，t4時兩組患者MMSE評分低于t1(均P<0.01)，t4時治療組患者MMSE評分高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.5兩組患者血清HIF-1α、BDNF水平比較 兩組患者t4時血清HIF-1α水平明顯高于t1時(P<0.01)，BDNF水平低于t1時(P<0.01)；治療組t4時血清HIF-1α水平顯著低于對照組(P<0.01)，而BDNF水平高于對照組(P<0.01)。見表3。

與本組t1時比較，*1P<0.05；與對照組比較，*2P<0.01

表1 兩組患者術后恢復情況

表2 兩組患者術后MMSE評分比較

表3 兩組患者血清HIF-1α和BDNF水平比較

3 討論

研究表明，良好的麻醉效果可顯著提高手術的成功率，減少手術過程中炎癥反應和應激反應，對術后功能恢復和器官功能維持有重要意義[4]。近年來臨床常采用舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注麻醉，具有麻醉效果好、不良反應少等優(yōu)點[1-3]。舒芬太尼是有效的長效阿片受體激動藥，對μ1受體具有高選擇性，但對δ受體具有低親和力。此外，舒芬太尼很少導致急性疼痛和阿片樣物質(zhì)引起的痛覺過敏。舒芬太尼可降低術后6～12 h的鎮(zhèn)痛需求，減少促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的分泌，并發(fā)揮先發(fā)性鎮(zhèn)痛作用[5]。丙泊酚是一種常用的靜脈麻醉藥，主要用于麻醉誘導和維持、重癥監(jiān)護室鎮(zhèn)靜等。研究表明，丙泊酚通過抑制氧化應激和肥大細胞脫顆粒之間的相互作用，保護免受缺血再灌注引起的急性肺損傷[6]。研究顯示，舒芬太尼復合丙泊酚把控注射對肺癌根治術患者具有麻醉效果好，對血流動力學影響較小，且術后恢復快的優(yōu)勢，對促進并改善患者恢復及預后具有重要意義[7]。目前有關舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注麻醉對肺癌根治術患者較好，但對肺功能影響尚不清楚。由于肺葉切除術后常導致肺通氣不足，肺血管收縮是影響動脈血氧分壓的重要因素，因此A-aDO2、RI可以用作評估患者肺功能的指標。本研究分析舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注對肺癌根治術患者肺功能評估指標A-aDO2、RI的影響，結(jié)果顯示，術中對照組A-aDO2、RI顯著高于治療組，表明舒芬太尼復合丙泊酚對肺功能的影響更小。

應激反應的程度一般取決于手術損傷的嚴重程度，并與術后不良的短期結(jié)局相關[8]。在肺切除手術中，由于手術創(chuàng)傷的嚴重程度更高，因此，開放式開胸手術比視頻輔助胸腔鏡手術引起更大的炎癥和應激反應。因此，抑制應激反應可改善患者術后結(jié)局，特別是在開放性肺切除術后有明顯并發(fā)癥的患者。當發(fā)生應激反應時，胰島素會減弱兒茶酚胺胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素分泌的增加，促進糖原分解并增加細胞因子釋放。皮質(zhì)醇是由腎上腺皮質(zhì)分泌的糖皮質(zhì)激素，是應激反應的重要標志。手術應激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸時，血漿皮質(zhì)醇水平快速增加[9]。同時手術創(chuàng)傷可導致體內(nèi)交感神經(jīng)高度興奮，皮質(zhì)醇、醛固酮、丙二醛等應激因子大量釋放，患者的免疫功能受到抑制，也促進腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，從而對患者的預后造成不良影響[10]。總皮質(zhì)醇、ALDO可反映機體的應激程度。本研究結(jié)果顯示，治療組麻醉誘導后t2、t3時間段兩組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平均高于t1，對照組患者血清總皮質(zhì)醇、ALDO水平明顯高于治療組。表明舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注麻醉可明顯減少應激因子總皮質(zhì)醇、ALDO的釋放，從而有效抑制應激反應程度。

HIF-1α是一種能夠激活基因參與細胞適應缺氧和血管化的轉(zhuǎn)錄因子[11]。HIF-1α是一種機體缺氧應答的全局性調(diào)控因子，常氧條件下HIF-1α被降解而表達很少，低氧條件下HIF-1α被激活而大量表達[12]。異氟醚可短暫增加體內(nèi)和體外HIF-1α蛋白的積聚[13]。研究證實，丙泊酚能夠抑制與HIF-1α作用相關的細胞凋亡和線粒體去極化。BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的成員之一。BDNF主要在海馬和皮質(zhì)表達，與認知功能有關[14]。全身麻醉患者術后血漿BDNF水平明顯降低。BDNF表達的下調(diào)可能有助于異氟醚誘導的認知障礙[15]。由異氟烷接觸引起的記憶障礙與海馬中失調(diào)的組蛋白乙酰化有關，其影響B(tài)DNF表達，從而影響B(tài)DNF下游信號通路[16]。因此，BDNF在麻醉誘導的認知功能障礙中起到重要的作用。本研究顯示，麻醉誘導后兩組患者血清HIF-1α水平明顯增高，BDNF水平下降，治療組術后24 h血清HIF-1α水平顯著低于對照組，BDNF水平則高于對照組。表明舒芬太尼復合丙泊酚麻醉可有效降低HIF-1α的升高幅度，提高血清BDNF水平，從而減輕麻醉給患者帶來的認知功能損傷。

MMSE是評價認知功能的重要量表之一，具有操作簡單、有效性高、可靠性高等優(yōu)點。本研究顯示，術后患者MMSE評分明顯低于術前。在肺部手術切除的影響下，患者的通氣能力與血流量的比值有一定程度的降低，從而導致患者低氧血癥，損傷患者的認知功能[17]。舒芬太尼復合丙泊酚麻醉方式術后拔管時間、蘇醒時間更短，且治療組患者的MMSE評分組顯著高于對照組，表明舒芬太尼復合丙泊酚麻醉方式對認知功能損傷更小。

綜上所述，舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注麻醉可顯著降低肺癌根治術患者應激反應，有效降低血清HIF-1α水平，提高血清BDNF水平，對肺功能及術后認知功能的影響小。