血管緊張素轉化酶基因多態性與銀屑病易感性的Meta分析

于迎春 鄧涵杰 梁素萍 鄭景輝

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530001)

銀屑病是常見的慢性免疫炎癥性疾病，臨床表現為紅斑、斑塊、鱗屑的慢性炎癥改變〔1〕。銀屑病患者不僅有皮膚及關節受損的表現〔2〕，常易并發糖尿病等代謝綜合征、心血管疾病等〔3,4〕，治療過程長久，且效果差，病情易反復。血管緊張素轉換酶(ACE)基因定位于17q23號染色體，由26個外顯子和25個內含子組成，可以將血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，不僅能升高血壓，且是一種有效的促炎調節劑〔5〕。研究表明〔6〕，銀屑病患者皮損中的ACE表達顯著高于正常人，也有研究發現ACE基因的插入(I)和缺失(D)多態性影響血清ACE水平〔7〕。本研究擬探究ACE基因多態性與銀屑病發病風險之間的關系。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 利用計算機分別檢索Web of Science、Pubmed、EMBase、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫和維普(VIP)7大數據庫，全面搜集關于ACE基因多態性與銀屑病相關的病例對照研究，各數據庫檢索時間均從建庫以來至2019年1月。其中英文檢索詞包括：ACE，Angiotensin converting enzyme，polymorphism(s)，variation，allele，genotype(s)AND psoriasis OR psoriatic disease，case control等。中文檢索詞包括：銀屑病、牛皮癬疾病、血管緊張素轉化酶、基因、多態性、基因型、病例-對照等。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準：所有研究類型均為病例-對照研究；病例組中的研究對象均經臨床醫師明確診斷為銀屑病的患者，對照組為健康人群；結局指標主要為銀屑病的發病風險；能提供ACE基因在病例組與對照組中的頻數分布；對照組的基因分布規律符合哈迪-溫伯格(HWE)遺傳平衡定律；文種限于中文和英文。排除標準：重復發表的文獻；不能提供有效數據者；不能獲得全文的研究文獻。

1.3對文獻的篩選、資料的提取及偏倚風險的評價 2位研究者分別根據1.2中的納入及排除標準獨立篩選文獻并提取相關內容。所提取的文獻資料一般內容主要包括：作者資料、研究地點、發表時間、病例組及對照組的基因型分布、基因型檢測的方法、對照組HWE情況。對納入研究文獻的偏倚風險采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)量表進行評價，NOS評分總分為9顆星，≥6顆星為高質量研究〔8〕。最后2位研究者將結果進行相互核對，如果存在分歧，對相關分歧的地方進行再次核查，并通過討論解決。

1.4統計學分析 采用Stata12.0軟件進行統計分析。利用比值比(OR)與其95%置信區間(CI)為效應進行分析統計量。利用Q檢驗和I2統計量檢驗所納入研究的異質性，如果I2≥50%，表明各研究結果間存在一定的異質性，可采用隨機效應模型進行合并分析；反之則使用固定效應模型進行合并分析。最后用Egger法與Begg法檢驗發表偏倚。Meta分析檢驗水準α=0.05，若P<0.05則認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 經全面檢索后，初步搜集相關的文獻共98篇，經嚴格篩選后，最終納入12篇文獻，其中11篇為英文〔9～19〕，1篇為中文〔20〕。文獻篩選流程圖見圖1。所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：Pubmed(n=35)、Web of Science(n=28)、EMBase(n=10)、CNKI(n=5)、萬方數據庫(n=7)、CBM(n=6)、VIP(n=4)。所有納入研究的文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

D：插入基因；I：缺失基因

2.2Meta分析結果

2.2.1I vs D異質性檢驗結果 納入研究間有中度異質性(I2=78.4%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行Meta分析，最終分析的結果表明，銀屑病的發病風險與攜帶I等位基因與攜帶D等位基因人群的差異無統計學意義〔OR=1.001，95%CI(0.831，1.206)，P=0.989〕(圖2)。對納入研究文獻中，對人種亞組分析結果顯示，在亞洲人群中，銀屑病的發病風險與攜帶I等位基因與D等位基因的差異無統計學意義〔OR=0.949，95%CI(0.744，1.209)，P=0.670〕；在歐洲人群中，銀屑病的發病風險與攜帶I等位基因及D等位基因人群的差異也無統計學意義〔OR=1.097，95%CI(0.775，1.553)，P=0.602〕；對亞洲人種中的中國人群進行亞組分析，結果也同樣表明，銀屑病發病風險與攜帶I等位基因與D等位基因人群的差異無統計學意義〔OR=0.945，95%CI(0.663，1.347)，P=0.755〕。

2.2.2II+ID vs DD異質性檢驗結果 納入研究間有中度異質性(I2=67.2%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明，攜帶II+ID等位基因和攜帶DD等位基因人群的銀屑病發病風險差異無統計學意義〔OR=1.001，95%CI(0.831，1.206)，P=0.989〕(圖3)。亞組分析顯示，亞洲人群中攜帶II+ID等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=0.872，95%CI(0.646，1.177)，P=0.370〕；歐洲人群中攜帶II+ID等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=0.951，95%CI(0.639，1.417)，P=0.806〕；對亞洲人種中的中國人群進行亞組分析，結果顯示中國人群中攜帶II+ID等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意〔OR=0.832，95%CI(0.507，1.366)，P=0.467〕。

2.2.3II vs ID+DD異質性檢驗結果 納入研究間有中度異質性(I2=68.1%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明，攜帶II等位基因與攜帶ID+DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=1.124，95%CI(0.846，1.462)，P=0.384〕(圖4)。亞組分析顯示，亞洲人群中攜帶II等位基因與攜帶ID+DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=1.000，95%CI(0.723，1.383)，P=0.999〕；歐洲人群中攜帶II等位基因與攜帶ID+DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=1.434，95%CI(0.953，2.158)，P=0.083〕；對亞洲人種中的中國人群進行亞組分析，結果顯示中國人群中攜帶II等位基因與攜帶ID+DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意〔OR=1.056，95%CI(0.695，1.604)，P=0.798〕。

圖2 ACE基因多態性與銀屑病關系的森林圖(I vs D)

圖3 ACE基因多態性與銀屑病關系的森林圖(Ⅱ+ID vs DD)

2.2.4ID vs DD異質性檢驗結果 納入研究間無異質性(I2=43.4%，P=0.054)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明，攜帶ID等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=0.905，95%CI(0.792，1.033)，P=0.139〕(圖5)。亞組分析結果顯示，亞洲人群中攜帶ID等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=0.887，95%CI(0.760，1.035)，P=0.127〕；歐洲人群中攜帶ID等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=0.832，95%CI(0.623，1.112)，P=0.215〕；對亞洲人種中的中國人群進行亞組分析，結果顯示中國人群中攜帶ID等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意〔OR=0.789，95%CI(0.534，1.165)，P=0.223〕。

圖4 ACE基因多態性與銀屑病關系的森林圖(II vs ID+DD)

圖5 ACE基因多態性與銀屑病關系的森林圖(ID vs DD)

2.2.5II vs DD異質性檢驗結果 納入研究間有中度異質性(I2=74.2%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明，攜帶II等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=1.061，95%CI(0.737，1.527)，P=0.750〕(圖6)。進行亞組分析結果顯示，亞洲人群中攜帶II等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=0.906，95%CI(0.575，1.429)，P=0.672〕；歐洲人群中攜帶II等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意義〔OR=1.300，95%CI(0.740，2.285)，P=0.361〕；對亞洲人種中的中國人群進行亞組分析，結果顯示中國人群中攜帶II等位基因與攜帶DD等位基因人群銀屑病發病風險的差異無統計學意〔OR=0.926，95%CI(0.472，1.815)，P=0.822〕。

2.3敏感性分析 本文對上述5個基因模型的合并效應量進行了敏感性分析。以I vs D等位基因模型敏感度分析為例，在逐一排除納入文獻后，Meta分析結果變化不大，說明結果可信度較高(圖7)。

圖6 ACE基因多態性與銀屑病關系的森林圖(Ⅱ vs DD)

圖7 ACE基因I/D等位基因模型敏感性分析

2.4發表偏倚分析 Begg漏斗圖結果顯示未見發表偏倚(圖8)。Egger回歸法量化檢測也未見發表偏倚(I vs D：P=0.311；II+ID vs DD：P=0.760；II vs ID+DD：P=0.363；ID vs DD：P=0.945；II vs DD：P=0.299)。

圖8 Begg漏斗圖發表偏倚分析(I vs D)

3 討 論

ACE在保持皮膚正常功能、創口愈合和疤痕形成中起著重要作用，血管緊張素Ⅱ還可刺激瘢痕疙瘩的形成〔21,22〕。研究發現〔15,23〕銀屑病患者血清ACE活性升高，或使用ACE抑制劑治療銀屑病可誘導或加重銀屑病的表現〔24〕，提示ACE基因多態性可能與銀屑病的發病有關聯。目前ACE的I/D多態性與銀屑病發病風險關系的分子機制尚不清楚，但有許多研究探討ACE基因多態性與銀屑病易感性的關系，且得出的結果存在一定爭議。研究表明ACE的II基因型和I等位基因可能增加中國人群對銀屑病的易感性〔18〕；也有研究結果表明ACE的I/D多態性也顯著增加了中國人群銀屑病的發病風險〔19〕；但劉曉紅等〔20〕研究未發現銀屑病患者與對照組間ACE基因多態性有顯著差異。雖然此三項研究人群均來自中國，但得出的結論卻不相同，可能是劉曉紅等〔20〕研究的樣本量較小的原因。在非亞洲人群中，Elneam等〔13〕研究發現銀屑病患者的ID和DD多態性較健康人群更為常見且D等位基因在患者中明顯過高；Tanhapour等〔15〕的研究結果表明，同時存在血管緊張素Ⅱ-1型受體基因中A1166C的C等位基因和ACE的I等位基因的人群患銀屑病的風險是對照組的6.42倍；Coto-Segura等〔11〕研究結果表明ACE多態性與銀屑病無相關性。由此看出不同國家地區所得出研究結論有一點差異，甚至相反的結果，可能與種族和所在地區等因素有關。

雖然Liu等〔25〕也利用Meta分析的方法對ACE基因多態性與銀屑病易感性的關系進行分析，得出ACE多態性與亞洲人患銀屑病的風險有關的結論，尤其是I/I基因型和I等位基因。但近年來又有大量關于ACE基因多態性與銀屑病易感性相關的高質量文獻發表，所以有必要再次進行Meta分析對ACE基因多態性與銀屑病發病風險之間的關系，以期得到更加可靠的結論。本次研究最終發現ACE基因D/I與銀屑病的發病無明顯相關性；亞組分析、歐洲人群、亞洲人群分析的中國人群均顯示ACE基因多態性與銀屑病風險無相關性。在本次的研究中，有4個基因模型存在中度至高度的異質性，1個基因模型存在低度異質性。為了尋找異質性的來源，本文進行了敏感性分析與亞組分析，結果發現，當去除Elneam等〔13〕的研究時，研究結果間異質性可明顯降低，提示可能該文獻為引起異質性的主要原因。當我們對亞洲、歐洲人群進行亞組分析時發現，在亞洲人群組中還是存在一定的異質性，然而在歐洲人群中，3個遺傳模型均未發現明顯的異質性，說明在不同人群的研究中可能會產生異質性。

本次Meta分析存在局限性：首先納入文獻較少，且均為病例-對照研究，對照組人群大部分來源于醫院對照，可能存在選擇性偏倚；其次本次的研究只納入相關公開發表的中、英文文獻，并沒有檢索其他文種的相關文獻，導致本研究可能存在一定發表偏倚。因此本次研究得出的相關結果可能存在一定局限性，所有本研究的結論尚需更多大樣本、高質量研究加以驗證。