2018年世界衛生組織全球結核病報告要點解讀

高靜韜 劉宇紅

首都醫科大學附屬北京胸科醫院 北京市結核病胸部腫瘤研究所臨床中心101149

2018年9 月18 日，WHO發布了《2018年全球結核病報告》[1]。報告指出，自2000年以來，通過對結核病患者的及時診斷和正確治療全球避免了5 400萬患者的死亡，使結核病病死率降低了42%。盡管取得了這些成就，但全球結核病負擔仍然很重，消除該病的進展速度不夠快，要達到WHO終止結核病的目標還有很長的路要走。為了全面了解目前結核病疫情、診療及研發創新情況，特對2018年全球結核病報告的要點進行解讀。

1 全球結核病疫情負擔

1.1 2017 年估算結核病發病 2017年，全球范圍內估算有1 000萬結核病新發病例，這個數字與去年持平，大多數估算病例來自東南亞區域(44%)、非洲區域(25%)和西太平洋區域(18%)。發病例數居前8位的國家分別是印度(274萬)、中國(88.9萬)、印度尼西亞(84.2萬)、菲律賓(58.1萬)、巴基斯坦(52.5萬)、尼日利亞(41.8萬)、孟加拉國(36.4萬)和南非(32.2萬)，它們合計發病總數占2017年全球估算發病總數的2/3，其中前三位國家結核病發病數占全球估算發病總數的45%。全球30個結核病高負擔國家發病數占全球結核病負擔的87%。

全球結核病發病率為133/10萬，然而各國結核病發病率卻相差很大，從大多數高收入國家低于10/10萬到多數結核病高負擔國家(150～400)/10萬不等，還有少數國家如朝鮮、萊索托、莫桑比克、菲律賓和南非均高于500/10萬。從發病率變化的總體趨勢來看，與之前全球結核病報告一致，結核病發病的絕對數和發病率均在緩慢下降，2000～2017年，結核病的發病率年遞降率為1.5%，2016～2017年下降率為1.8%，而要實現終止結核病策略的里程碑目標，到2020年發病率年遞降水平需增至4%～5%，到2025年需增至10%。

1.2 2017 年結核病死亡 2017年全球約160萬人死于結核病，結核病是全球十大死因之一，自2011年已成為高于包括獲得性免疫缺陷綜合征在內的傳染病中的頭號殺手。其中HIV陽性患者因結核病死亡例數為30萬，HIV陰性患者因結核病死亡例數為130萬。全球82%HIV陰性的結核病死亡病例主要發生在非洲區域和東南亞區域，其中印度HIV陰性患者結核病死亡例數最多，占全球32%。2017年，全球HIV陰性人群結核病病死率為17/10萬，而各國的病死率差異很大，從多數高收入國家低于1/10萬到多數非洲及亞洲高負擔國家(朝鮮、印度尼西亞、緬甸、巴布亞新幾內亞)高于40/10萬不等。從結核病總體死亡趨勢來看，2000～2017年，全球HIV陰性人群的結核病死亡絕對數和病死率一直在下降，死亡例數從180萬下降到130萬，結核病病死率下降了42%，平均年遞降率為3%，2016～2017年病死率下降了3.2%。

1.3 2017 年耐藥結核病負擔 2017年全球估算3.6%的新患者和17%的復治患者是耐多藥結核病/利福平耐藥結核病(Multi-Drug Resistant Tuberculosis/Rifampicin Resistant Tuberculosis，MDR-TB/RR-TB)。全球估算新發MDR-TB/RRTB患者約55.8萬例，其中MDR-TB患者約46萬例，占82%。MDR-TB/RR-TB發病例數居前三位的國家分別是印度(24%)、中國(13%)和俄羅斯(10%)，占全球發病總例數的47%。2017年全球約有23萬例患者因MDR-TB/RR-TB死亡，與2016年接近。耐藥監測及耐藥專項調查獲得的數據可用于估算登記發現的肺結核患者中可能存在的MDR-TB/RR-TB患者例數，即對所有登記報告的結核病患者均使用WHO推薦的診斷工具檢測異煙肼和利福平耐藥情況，照此推算，2017年全球可發現MDR-TB/RR-TB患者估算總數約為33萬。針對二線抗結核藥物耐藥監測及專項調查數據分析顯示MDR-TB患者中廣泛耐藥結核病(Extensively Drug Resistant Tuberculosis，XDRTB)患者所占比例約為8.5%，較2016年的6.2%有所增加。

2 全球結核病的發現和治療現狀

2.1 全球結核病發現情況 全球結核病的發現指全球結核病患者登記報告情況。2017年全球登記報告的結核病患者670萬例，其中新報告病例(包括新發病例和復發病例)644萬例，復治患者26萬例。新報告結核病患者數在2000～2009年間不斷增加并在2009～2012年間維持在每年570～580萬例，之后繼續逐年增加，這主要由于印度及印度尼西亞結核病患者登記報告能力提升所致。在新報告患者中，86%為肺結核患者，約551萬例，其余14%為肺外結核患者，約93萬。在551萬新發或復發肺結核患者中細菌學確診的肺結核病例約占56%，約為308.5萬，與去年持平，其他病例為臨床確診病例，主要基于癥狀、影像學或組織病理學。

2017 年全球估算新發結核病患者1 000萬例，而新報告肺結核患者僅為644萬例，還有近360萬例未被登記或未被診斷，占同年全球新發病例的36%。通過一系列措施的實行，雖然上述差距較之去年有所減少，但始終不容樂觀，造成上述差距的原因主要為：(1)漏報，即對發現的肺結核患者未填寫及上報傳染病報告卡。漏報原因是某些國家如印度尼西亞及印度缺乏強有力的傳染病登記報告政策或缺少保證所有公立及私立醫療機構報告所發現的肺結核病例的工作機制和措施；(2)漏診，造成這種情況可能由于患者居住地理位置不便或經濟困難致其未能就醫，或患者癥狀不顯著而延遲就醫；患者雖就診了但由于診斷不全面或一種疾病癥狀掩蓋了另一種疾病等原因致未能發現肺結核，或由于當地所用診斷工具的敏感度和特異度不高致使診斷上產生遺漏未能發現肺結核患者。漏診問題在尼日利亞凸顯嚴峻。(3)新發結核病估算值并非全來自流行病學調查數據或監測數據，故與實際登記例數的差距會存在偏差。估算結核病發病例數與實際登記報告例數之間缺口的80%歸咎于10個國家，其中印度、印度尼西亞、尼日利亞和菲律賓上述差距最為嚴峻，分別為7%～26%不等，占據全球總缺口的53%。針對上述問題，除加強和健全登記報告管理制度以減少漏報外，可通過對特定人群開展活動性肺結核的系統篩查來提高結核病的發現率以減少漏診。WHO建議對細菌學確診患者的密切接觸者、HIV陽性和塵肺患者開展系統篩查。同時，根據各國肺結核流行狀況來決定是否對其他高危人群開展系統篩查。

2017 年全球登記報告的670萬新患者和復治結核病患者中，30%即200萬例患者接受了利福平耐藥檢測，新患者中該檢測覆蓋率為24%，復治患者中該檢測覆蓋率為70%，該結果較2015年在上述兩個人群中的覆蓋比例12%和53%有較大提高。2017年，全球檢出并登記MDR-TB/RR-TB患者約16.1萬例，較2016年的15.3萬例有小幅增長，約占可發現MDR-TB/RR-TB患者估算總數33萬的49%，占MDR-TB/RR-TB患者估算發病總數55.8萬的29%。同前，報告MDR-TB/RR-TB發病例數與其估算發病例數之間的缺口產生的三個主要原因依舊是對發現的耐藥結核病患者存在漏報，對耐藥結核病患者的診斷不足，過高估計了耐藥結核病的發病情況。需要進一步加強患者的發現和DST檢測的覆蓋，對于后者而言，需要加強實驗室能力的提升和擴展新的快速診斷方法的使用。2017年，在登記報告的MDR-TB/RR-TB患者中，50%的患者進行了針對氟喹諾酮類藥物和二線注射劑的耐藥性檢測，對二線抗結核藥物藥敏試驗的檢測比例較2016年的39%顯著提升。全球77個國家共報告發現了10 800例XDR-TB患者，較2016年報告的國家數量和XDR-TB患者例數均有所增加(2016年全球72個國家發現報告了8 014例XDR-TB患者)。報告數居前5位的國家也較2016年有所改變，分別是俄羅斯(3 661例)、印度(2 650例)、烏克蘭(1 097例)、南非(747例)和白俄羅斯(525例)。

2.2 全球結核病治療覆蓋情況 結核病的治療覆蓋率指在規定年份發現并進行治療的新發及復發患者例數占同年估算的結核病發病例數的比例。2016年全球結核病的治療覆蓋率從2000年的35%和2010年的53%增長到64%，WHO美洲、歐洲和西太平洋區域均超過了75%。在30個結核病高負擔國家中，巴西、中國、納米比亞、俄羅斯和越南治療覆蓋水平較高，均超過80%，而中非共和國、萊索托、尼日利亞和坦桑尼亞治療覆蓋率不足50%。2017年全球約有13.9萬例MDR-TB/RRTB患者納入治療，較2016年的13萬例略有增長，但仍僅占估算發病例數55.8萬的25%(即治療覆蓋率為25%)，納入治療的MDR-TB/RR-TB患者例數與其估算發病例數之間缺口的75%歸咎于10個國家，其中中國治療覆蓋率僅為10.2%(5 943例/58 000例)，與印度共同占總缺口的39%。除非MDR-TB重度高負擔國家如中國、印度、印度尼西亞對所發現的MDR-TB患者積極納入治療，否則全球治療覆蓋率難以獲得明顯改善。MDR-TB高負擔國家中，治療覆蓋率最高的國家為哈薩克斯坦和南非，分別為82%和73%。2017年全球接受MDR-TB治療人數占當年登記報告的MDR-TB/RR-TB患者數的87%(139 114例/160 684例)，在17個MDR-TB高負擔國家及美洲和歐洲區域這一比例超過90%，然而在非洲區域和西太平洋區域這一比例依然很低。該比值未超過60%的MDR-TB高負擔國家為中國(45%，5 943例/13 069例)和印度尼西亞(60%)，其中中國該比例較去年降低了5%。而與此同時，去年與中國均由于發現但未納入治療的MDR-TB/RR-TB患者比例高而給予點名的南非，該指標從59%升至63%。接受MDR-TB治療人數占當年登記報告的MDR-TB/RR-TB患者數比例低反映出患者發現工作的進展遠超過能提供治療的能力，同時也可能反映數據收集系統能力不足。要縮小在MDR-TB/RR-TB患者發現與其治療方面的差距，需提高對確診的肺結核患者開展藥敏檢測的覆蓋率以提高耐藥患者的發現能力，采用適宜的患者管理模式以保證患者治療依從性，開發新診斷工具、研發新藥，驗證更為安全有效的耐藥治療方案。為幫助各國縮小結核病患者發現與治療方面的差距，遏制結核病伙伴關系聯合抗擊獲得性免疫缺陷綜合征、結核和瘧疾全球基金在全球發起了“FIND”行動，即“發現、治療、全部”，該行動目標之一為在2018～2022年發現并治療4 000萬結核病患者(包含350萬兒童和150萬耐藥結核病患者)，并優先在30個結核病高負擔國家啟動，該行動將有望提高全球結核病的治療覆蓋率，成為WHO的旗艦行動。

2.3 全球結核病治療轉歸 該部分重點講述2016年開始采用一線抗結核藥物治療方案的患者治療轉歸，以及在2015年開始采用二線抗結核藥物治療方案的MDR-TB/RR-TB患者治療轉歸。2016年(因為治療隊列是2016年的隊列)全球新發和復發的590萬肺結核患者的治療成功率為82%，較2015年和2013年分別下降1%和4%。治療成功率最高的地區是東地中海區域，達到了92%；其次是西太平洋區域為91%；東南亞區域(由于無法評價的患者比例高所致，尤其是印度)、歐洲區域(由于治療失敗率和病死率高所致，主要受較多MDR-TB/RR-TB的影響)和美洲區域(由于丟失率高數據缺失所致)最低，為75%。30個結核病高負擔國家僅有9個治療成功率超過90%，中國的治療成功率為93%；5個國家(安哥拉、巴西、中非共和國、利比里亞和巴布亞新幾內亞)丟失率超過10%；4個國家(安哥拉、剛果、印度和巴布亞新幾內亞)未登記治療轉歸結果比例超過10%。

全球共有144個國家報告了在2015年納入MDR-TB治療的患者轉歸情況，該報告數逐年穩定增加，2015年達到114 180例，較2014年增加15 015例。總體來說，2015年MDR-TB/RR-TB治療成功比例為55%，死亡比例為15%，丟失比例為14%，治療失敗比例為8%，無轉歸信息比例為7%。MDR-TB/RR-TB治療成功率最高的地區同樣出現在東地中海區域，達到了62%，而東南亞區域最低為50%。美洲區域丟失率最高達26%，西太平洋區域無治療轉歸信息比例最高為17%，歐洲區域治療失敗率最高達12%，非洲區域病死率最高為20%。近年來，全球平均MDR-TB/RR-TB治療成功率有所提高，但依舊不容樂觀，治療成功率不足50%的國家有中國、印度、印度尼西亞、莫桑比克、摩爾多瓦共和國和津巴布韋，均由于較高病死率、丟失率、失敗率或無治療轉歸信息所致，而令人欣慰的是在MDR-TB高負擔國家如孟加拉國、埃塞俄比亞、哈薩克斯坦、緬甸和越南MDR-TB患者的治療成功率超過70%。應對耐藥患者治療成功率不高的問題，一方面需要根據最新證據設計和采用更為有效的治療方案，另一方面運用以患者為中心的關懷模式以改善耐藥患者的治療轉歸。2018年8月，WHO發布了“關于耐多藥和利福平耐藥結核病治療重大變化”快速通報，并于2018年12月發布了《耐藥結核病治療指南》終版前版本。很快，在2019年3月WHO推出《整合版耐藥結核病治療指南》，將既往關于耐藥結核病治療與患者關懷的八大指南中政策建議給予融匯和延續。這是WHO首次發布匯總既往指南未發生改變的政策建議與按最新證據給出新政策建議的整合版指南，其中關于MDR-TB長程治療方案設計原則有顯著變化。關于XDR-TB，全球有49個國家報告了2015年納入治療的8 399例XDR-TB患者治療轉歸情況，其中74%的患者來自印度、俄羅斯和烏克蘭，治療成功比例為34%，死亡比例為26%，治療失敗比例為19%，丟失或無治療轉歸結果比例為21%。

目前隨著WHO推薦的9～12個月短程MDR-TB治療方案及耐藥結核病新藥如貝達喹啉和德拉馬尼在全球的逐步推廣使用，耐藥結核病治療轉歸得到改善。目前在非洲和亞洲使用耐藥結核病短程治療方案的國家達62個，較2016年增加了近一倍，并獲得87%～90%的治療成功率。同時為了進一步提高MDR-TB/XDR-TB治療轉歸，全球越來越多的國家開始使用新藥貝達喹啉及德拉馬尼，截止2017年年底，使用這兩種新藥的國家分別達到68個和42個。我國于2017年底由中國疾控中心結核病防治臨床中心(臨床中心)牽頭，在中國國家衛生健康委員會(國家衛健委)和蓋茨基金會的指導和支持下啟動并開展了“抗結核新藥引入和保護”(New Drug Introduction and Protection Project，NDIP)試點項目，旨在中國建立并不斷完善規范的新藥流通和使用標準流程，為抗結核新藥上市后在中國有保護地應用于臨床奠定基礎。該項目以第一個獲得中國食品藥品監督管理總局批準上市的抗結核新藥貝達喹啉為例，在試點單位運行該機制，收集相關數據，以評估貝達喹啉引入和保護機制實施效果，該項目經過在首批6家、第二批10家試點醫院的實施，初步建立起通過合理渠道、規范方式、嚴格監控，在符合資質的醫院、有資質的醫師和符合條件的患者中使用新藥的一系列機制和舉措，截止2019年7月4日NDIP試點項目累計納入MDR-TB患者665例。為了進一步擴大新藥的可及性，惠及更多耐藥結核病患者，在國家衛健委指導下，臨床中心、北京結核病診療技術創新聯盟共同發起抗結核新藥使用和保護擴展項目。到2019年6月，新藥貝達喹啉的使用單位已擴展到98家，形成覆蓋全國的抗結核新藥規范使用網絡，讓所有符合條件的MDR-TB患者都有機會使用新藥，提高中國MDR-TB患者的治療成功率。

3 全球結核病領域研究和創新進展

加強研究和創新是終止結核病策略的三大支柱之一，WHO已經制訂了促進結核病研究的全球行動框架，旨在促進高質量的研究，以終止國家范圍內和全球水平結核病的流行。同時2017年11月舉行的終止結核病全球部長級會議和2018年9月舉行的聯合國大會防治結核病問題首次高級別會議各國均承諾將結核病的研發和創新放在優先級別給予重視和支持。

診斷技術方面，雖然產品研發管線勢頭強勁，但2018年未有新診斷平臺問世。原計劃在2017年對一種新的、名為GeneXpert Omni的診斷平臺進行評估以替代GeneXpert被繼續推遲至2019年。同時Cephied公司研發出可替代該產品的GeneXpert Edge用于基層開展快速分子檢測使用。此外，其他診斷產品及方法如潛伏結核感染的診斷，結核病治療轉歸生物標記物監測等仍需進一步研究。新藥與抗結核治療新方案方面，現有20種藥物處于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段，其中11種藥物為新研發的抗結核藥物，較去年增加了3種新藥；另外2種新藥貝達喹啉和德拉馬尼根據Ⅱb期數據獲得了快速通道或有條件上市后，兩藥均進入臨床Ⅲ期試驗階段，其中德拉馬尼Ⅲ期臨床試驗結果已于2019年1月發布；還有7種增加適應證的藥物，包括莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、氯法齊明、利福噴汀、高劑量利福平和硝唑尼特，以行進一步評估和驗證。上述新藥或擴大適應證的藥物為藥物敏感結核病及耐藥結核病的治療方案的摸索和改善提供了選擇的空間。全球目前共有二十大針對耐藥結核病的抗結核新治療方案處于臨床Ⅱ期及Ⅲ期試驗階段，包括ACTG5343 DELIBERATE trial、MDR-END trial、TB PRACTECAL trial、Nix-TB/ZeNix/Bpa MZ trial、STREAM trial、NeXT trial和end TB trial，相關研究摘要和當前研究狀態見表1。

表1 全球抗結核治療新方案臨床試驗進展一覽

疫苗研發方面，目前全球有12種正在進行臨床試驗的候選疫苗，其中4種處于Ⅰ期臨床試驗階段，6種進入Ⅱ期，2種進入Ⅲ期臨床試驗階段，其中包括用于預防結核感染的候選疫苗、預防結核潛伏感染進展為結核病的候選疫苗及有助于改善結核病治療轉歸的疫苗。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突