危重型流感合并金黃色葡萄球菌感染四例臨床特點分析

張若旸 詹慶元 王辰

1首都醫科大學中日友好臨床醫學院，北京100029；2中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科 中日友好醫院呼吸中心 國家呼吸臨床研究中心，北京100029

2017年12 月11 日至2018年2月19日，中日友好醫院呼吸重癥監護室(respiratory intensive care vnits，RICU)收治危重流感病例共57例，其中4例患者被確診合并金黃色葡萄球菌感染，其中1例死亡。患者感染流感病毒后，容易合并金黃色葡萄球菌等細菌感染，而且合并細菌感染后，病死率將大幅增加[1]。本文對危重流感繼發金黃色葡萄球菌感染病例進行分析，總結其臨床特征，為此類患者的診治提供經驗。

1 資料與方法

1.1 資料來源 來自2017年12月11日至2018年2月19日收治于中日友好醫院確診危重型甲型流感合并金黃色葡萄球菌感染的4例患者的病例資料。

1.2 診斷標準 流感危重病例根據《流行性感冒診療方案(2018年版)》[2]中提出的標準進行診斷。合并金黃色葡萄球菌感染定義為：入院的72 h內被臨床診斷為金黃色葡萄球菌肺炎或該時間段內血培養見金黃色葡萄球菌[3-4]。

1.3 標本留取及處理方法 非機械通氣患者通過留取深部痰標本，機械通氣患者經氣管插管吸痰或經纖維支氣管鏡留取支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)進行培養。

2 結果

2.1 簡要病史 4例患者平均年齡40.7歲(15～67歲)，男1例，女3例。4例患者均出現發熱、咳嗽、咳黃膿痰并出現呼吸衰竭，3例表現為明顯呼吸困難，1例出現意識障礙，2例出現休克。患者既往均無吸煙史、無慢性呼吸系統疾病病史。4例患者的職業分別為銷售人員、學生、醫務工作者和退休人員。4例患者發病后雖然都在1～3 d內就診于外院得到及時治療，但仍迅速出現意識障礙、休克或呼吸衰竭，因病情危重，在病程第4～9天轉至中日醫院進一步治療。

2.2 病原學檢查與繼發感染的情況 所有患者均是在入院1～3 d內行氣管鏡檢查后，由BALF培養出金黃色葡萄球菌，其中病例1和病例2為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)，病例3和病例4為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus，MSSA)。此外，病例2在入院后BALF及血培養發現洋蔥伯克霍爾德菌。病例3在入院1個月后經BALF培養見鮑曼不動桿菌。4例患者血培養均未培養出金黃色葡萄球菌。患者病原學檢查見表1。

2.3 實驗室檢查 4例患者入院時的血常規和降鈣素原(procalcitonin，PCT)見表2。此外，4例患者均有不同程度的D-二聚體升高，肝腎功能均無明顯異常。

2.4 影像學檢查 4例患者主要影像學特征為雙肺沿支氣管分布的斑片狀實變影或片狀融合，可見支氣管充氣征。4個病例的胸部CT均有雙側空洞。病例2的胸部CT可見單側大量胸腔積液。見圖1、2。

表1 病原學檢查

表2 入院化驗檢查結果

圖1 病例3入院第13天胸部CT表現 雙肺大片實變、支氣管充氣征及空洞

圖2 病例2入院第2天胸部CT表現 左肺大片實變，右肺大量胸腔積液

2.5 治療過程與轉歸 4例患者均接受奧司他韋150 mg間隔12 h抗病毒治療，且均在治療1周左右轉陰。初始抗菌藥物方面，病例1給予莫西沙星+頭孢哌酮舒巴坦治療，病例2和病例3均給予萬古霉素+亞胺培南治療，病例4給予阿莫西林克拉維酸鉀+頭孢哌酮舒巴坦治療。如表3所示，病例1和病例4經抗感染治療后分別于入院第3天和第10天轉出RICU。病例2和病例3被診斷為ARDS，其中，病例3在治療過程中曾出現心功能不全、彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，經多次更換抗生素方案，并給予靜脈-靜脈體外膜式氧合(venovenous-extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO)、機械通氣及綜合支持治療，最終病情控制平穩，在RICU治療近2個月后轉入普通病房。病例2在積極抗感染、痰液引流及VVECMO和機械通氣等支持治療過程中，BALF和血培養發現洋蔥伯克霍爾德菌，雖然經過及時更換抗菌素，但最終因感染性休克、多臟器功能衰竭難以糾正，在入院第10天搶救無效死亡。

3 討論

流感病毒感染后會引起支氣管上皮細胞壞死脫落、纖毛功能障礙，氣道屏障被破壞，同時還會引起IL-10、γ干擾素、腫瘤壞死因子α等多種細胞因子表達的失調，導致吞噬細胞和中性粒細胞功能障礙。這些機制使得流感感染后，肺的免疫功能明顯受到抑制，繼發細菌感染的風險大幅增加[5-6]。根據文獻報道，流感后合并金黃色葡萄球菌感染可占所有合并細菌感染的30%～50%，其中MRSA可占到半數以上[4，7]。

流感患者合并金黃色葡萄球菌感染后在病程早期即出現高熱、咳嗽并咳黃痰，白細胞計數和PCT的升高對鑒別各類細菌感染沒有太高價值，但白細胞明顯降低可能提示為合并分泌殺白細胞素的金黃色葡萄球菌感染[8]。影像學可見累及多葉段的實變影伴空洞形成，同時易出現胸腔積液。這些臨床表現有助于臨床醫師進行經驗性抗感染治療。值得注意的是，既往健康的年輕人在合并金黃色葡萄球菌肺炎后更容易發生壞死性肺炎，病死率更高。

所有患者在入院前和入院后均進行了及時的抗病毒與抗細菌治療。除藥物治療外，積極地痰液引流在此類患者中同樣發揮重要作用。我們在治療過程中對患者進行反復氣管鏡吸痰以及實施較長時間(每天12 h以上)的俯臥位通氣以促進痰液排出，進而達到控制感染和改善氧合的目的。所有患者的流感病毒和金黃色葡萄球菌感染均得到有效控制。但危重癥流感患者免疫功能受到明顯抑制以及氣管插管、體外膜式氧合等管路較多，這些因素都可能導致院內感染發生。而發生院內感染的患者其治療時間將明顯延長，甚至死亡。

表3 呼吸支持情況

綜上所述，對于流感患者應高度警惕合并細菌感染的可能性，應從危險因素、臨床表現等多方面入手及時開始合理的經驗性抗感染，并且盡早獲取病原學資料開始精準抗感染，同時應重視氣管鏡、俯臥位通氣等手段在加強痰液引流和改善氧合中的作用。這些對于改善患者預后都非常重要。還應特別注意，長時間在ICU治療的患者出現院內感染的風險會大幅增加，需采取多種手段預防院內感染以減低患者病死率，防止最終治療失敗。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突