24例利奈唑胺導致耐多藥肺結核患者周圍神經炎病例分析

張 宏 鄺浩斌 覃紅娟 汪 敏 袁 園 葉錦泉 馮治宇

廣州市胸科醫院內四科(廣州 510095)

利奈唑胺是一種噁唑烷酮類抗生素，主要用于治療耐藥革蘭氏陽性菌。在2000年上市后，利奈唑胺被發現對耐藥結核桿菌有良好的療效。在2018年，WHO《Rapid communication:key changes to treatment of multidrug- and rifampicin- resietant tuberculosis(MDR/RR-TB)》將利奈唑胺定義為A組抗結核藥物，即首選抗結核藥物[1]，推薦臨床醫生使用。利奈唑胺主要的藥物不良反應包括骨髓抑制和神經炎[2-3]。由于治療耐多藥肺結核所需療程較長，利奈唑胺導致的藥物不良反應的發病率也相應升高[4]。而關于利奈唑胺在治療耐多藥肺結核時導致的不良反應(adverse drug reaction，ADR)的文獻報道較少，特別是關于其導致周圍神經炎的臨床分析更為少見。因此，筆者對使用含利奈唑胺方案治療耐多藥肺結核過程中導致周圍神經炎的病例進行統計，分析其發病規律及治療效果，為臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象

病例資料來源于我院肺結核科2014年10月1日—2018年1月31日收治的耐多藥肺結核患者，共收集含利奈唑胺方案治療的耐多藥肺結核患者47例，男29例，女18例，年齡19～71歲，平均(38.0±12.2)歲。

1.2 納入標準

①按照WHO《耐藥結核病規劃管理指南2008年緊急修訂版》中的診斷標準確診為耐多藥肺結核[5]的患者；②年齡18～75歲；③既往無利奈唑胺治療的病史；④同意使用利奈唑胺片劑治療并有經濟能力承擔全相關的治療費用；⑤同意在利奈唑胺治療的整個過程中接受相關的檢驗及檢查；⑥同意定期接受電話隨訪，并定期回院復查。

1.3 排除標準

①孕婦；②無固定收入者；③吸毒者；④艾滋病患者或HIV抗體陽性患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥器官移植術后患者；⑦有食物及藥物過敏史者；⑧肝、腎功能不全患者；⑨患血液系統疾病且未治愈者；⑩患神經系統疾病且未治愈者，或遺留有后遺癥者。

1.4 利奈唑胺不良反應(ADR)診斷標準。

ADR是指合格的藥品在正常用法及用量中出現的與用藥目的無關或意外的有害反應[6]。本文納入的患者在治療期間出現不良反應事件時，均按以下診斷準則判斷是否由利奈唑胺導致的ADR，并按利奈唑胺與不良反應的因果關系等級將其分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可疑、無關5級。具體判斷準則見表1，該表格參考中國國家藥品不良反應監測中心的藥物不良反應因果判斷準則制定[6]。

表1利奈唑胺與不良反應因果關系的判斷準則

根據表1確診為利奈唑胺引起的周圍神經炎的患者，予以納入統計分析。其余患者不予納入統計。

1.5 利奈唑胺導致的周圍神經炎處理后的轉歸標準

痊愈：指本次病例的不良反應事件經采取相應治療及處理措施后癥狀完全消失，不良反應相關的檢查結果完全正常。好轉：不良反應事件經過治療后可明顯減輕，但尚未痊愈。不變：不良反應事件經過處理后既未明顯加重，又未明顯減輕，并且該狀態持續1個月以上。加重：不良反應事件經過處理后仍然繼續加重。后遺癥：不良反應事件經過治療及處理后，未能夠痊愈而留有后遺癥，而后遺癥定義為永久或長期的生理機能障礙。死亡：患者因不良反應事件導致死亡。

1.6 耐多藥肺結核治療方案

根據WHO指南予患者制定包含利奈唑胺在內的聯合化學治療方案[7]。其中有7例患者利奈唑胺起始劑量1 200 mg每日，40例患者起始劑量600 mg每日。治療過程中若出現ADR，則視病情對利奈唑胺進行減量或停藥，劑量調整范圍為300 mg每日1次或300 mg隔日1次，若仍不能控制，則予以暫停或停藥。與利奈唑胺(Lzd)聯合使用的抗結核藥物包括阿米卡星(Am)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、環絲氨酸(Cs)、丙硫異煙胺(Pto)、氯法齊明(Cfz)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、對氨基水楊酸(Pas)、利福布丁(Rfb)。背景治療方案是6Am(Cm)-Z-Lfx(Mfx)-Cs(Pas)-Pto-Lzd/18Z- Lfx(Mfx)-Cs(Pas)-Pto-Lzd，總療程24個月，替代藥物根據患者個體情況相應替換，包括EMB、Cfz。

1.7 統計學分析

收集耐多藥肺結核病人數據建立數據庫，使用SPSS Statistics 17.0軟件作統計分析。計數資料比較采用Fisher精確檢驗，計量資料比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 利奈唑胺導致的不良反應的例數

在本研究中發現疑為利奈唑胺導致的藥物不良反應例次數為97例次，經過表1所述的利奈唑胺導致藥物不良反應判斷準則篩選后，結論為肯定有關61例次、很可能有關9例次、可能有關10例次、可疑8例次、無關9例次。肯定有關的61例次藥物不良反應中，出現周圍神經炎24例，未出現周圍神經炎23例。

2.2 出現周圍神經炎的患者與未出現周圍神經炎的患者的基本資料對比。

在入組的47例患者中，出現周圍神經炎者24例，未出現周圍神經炎者23例。將兩者的年齡、病程、病灶所占肺野數、空洞所占肺野數、合并癥、合并用藥等基本資料進行對比，差異無統計學意義。見表2。

表2出現周圍神經炎的患者與未出現周圍神經炎的患者的基本資料對比

注：1.年齡、病程、病灶所占肺野數、空洞所占肺野數4項表格中數據的意義為：中位數(極小值—極大值)。

2.一般資料及胸片特點的數據比較使用秩和檢驗。合并癥及合并用藥的數據比較使用Fisher精確檢驗。

2.3 利奈唑胺治療時間

47例患者利奈唑胺累計用藥時間的中位數(極小值—極大值)是150天(30—730)。到本次調查完成為止，共停藥12例，其中包括11例因ADR停藥者及1例完成抗結核方案者。停藥患者的累計用藥時間中位數(極小值—極大值)是144天(30—730)。而繼續使用含利奈唑胺抗結核方案治療者35例，其累計用藥時間的中位數(極小值—極大值)是150天(48—635)。

2.4 周圍神經炎的發生情況

47例患者中發生周圍神經炎者24例，無周圍神經炎者23例，周圍神經炎發生率51%。其中利奈唑胺啟始劑量1 200 mg/日者7例，發生周圍神經炎4例；600 mg/日起始劑量者40例，發生周圍神經炎20例。將兩者的周圍神經炎發病例數進行比較，其差異無統計學意義(P=1.0)，見表3。

表3啟始劑量不同的兩組利奈唑胺使用者中周圍神經炎發生例數的比較

為研究時間因素對周圍神經炎的影響，將每月周圍神經炎累計發生例數進行統計，并繪制周圍神經炎累計發生例數/時間曲線圖。筆者發現，在每一個時間位點上，高起始劑量者的累計發病率均比低起始劑量者高。高起始劑量者周圍神經炎的累計發生例數/時間曲線在0～2月間走勢最為陡峭，而低起始劑量者曲線在0～5月間走勢最為陡峭，其后兩曲線走勢均逐漸變平緩。這提示上述兩個時間段可能是周圍神經炎的高發區間。但必須注意的是，高起始劑量者的總例數較少，只有7例，因此統計結果有可能出現偏倚。時間因素對周圍神經炎發病的影響見圖1。

圖1 時間因素對周圍神經炎發病的影響

2.5 周圍神經炎的處理及轉歸

本研究受調查者發生周圍神經炎共24例，根據病情的輕重，周圍神經炎的處理措施包括使用維生素B6營養神經治療及對利奈唑胺的減量、暫停及停用。大多數情況下，上述幾種措施需聯合使用。24例患者中共計接受營養神經治療15例，利奈唑胺減量12例、暫停5例、停藥5例。最后患者的轉歸為痊愈6例，好轉10例，不變8例，無加重、死亡病例。其中使用維生素B6者15例，未使用維生素B6者9例，兩者轉歸的比較未發現差異有統計學意義。周圍神經炎的處理及轉歸見表4。

表4周圍神經炎的處理及轉歸 例(%)

3 討 論

根據最新的耐多藥結核病診療指南，利奈唑胺被歸類為A組的抗結核藥物，是治療該疾病的首選藥物之一[1]。利奈唑胺對耐多藥結核桿菌有強有力的殺菌能力，按照600 mg每日2次的用法計算，進入平臺期后體內最小濃度為最小抑菌濃度的18倍，理論上足以殺死結核分枝桿菌[8]。另外，提示利奈唑胺的抗菌活性較穩定，有文獻報告接受含利奈唑胺抗結核方案達6個月的患者中僅10%產生了獲得性耐藥[9]。世界衛生組織(WHO)2018論述耐多藥和利福平耐藥結核病治療的關鍵變化的指南中指出，6個月以上的利奈唑胺質量是非常有效的[1]。但耐多藥肺結核療程長達18～24個月，目前對利奈唑胺長療程使用的安全性資料缺乏，針對周圍神經炎的研究則更為少見，筆者收集了47例患者的臨床數據，并進行了本次研究。

3.1 周圍神經炎的發生率及可能的發病機制

本研究47例入組患者中發生周圍神經炎24例。筆者認為：利奈唑胺導致的周圍神經炎，屬于軸索損害型的周圍神經炎。其臨床特點為：軸索行程最遠端的手和腳的感覺功能首先出現異常，表現為雙側對稱的肢體的麻木及感覺異常。大部分病例隨著利奈唑胺用藥時間延長而癥狀逐漸加重，停用利奈唑胺后癥狀可逐漸緩解，符合軸索損害型周圍神經炎的臨床表現。而軸索損害的原因，筆者推斷，有可能與利奈唑胺干擾人類線粒體的蛋白合成，導致神經細胞能量代謝障礙有關[10]。利奈唑胺屬于噁唑烷酮類抗生素，對于細菌的作用位點，是細菌核糖體23S rRNA(PTC)的結構域V區域的中心環，其與人類線粒體16S rRNA具有高度同源，因此利奈唑胺在抑制細菌蛋白合成的同時也可能抑制人類線粒體蛋白合成，進而導致細胞功能的異常[11]。多項研究提示利奈唑胺活性與線粒體毒性間存在因果關系，并提示線粒體蛋白抑制的程度隨著噁唑烷酮類藥物抗細菌的功效增加而增加[12-13]。而當神經細胞線粒體功能異常時，會導致細胞的能量代謝障礙，進而使軸索變性，遠端軸索的運輸功能障礙，最后出現周圍神經炎的癥狀。而周圍神經元細胞的軸索再生的潛力很大，當患者停用利奈唑胺后，藥物對軸索的毒性作用消除，軸索可在神經膠質細胞及巨嗜細胞營造的再生環境中緩慢地完全或不完全修復，周圍神經炎的臨床癥狀因此而逆轉。

另外筆者發現，不同國家及種族人群使用利奈唑胺導致的周圍神經炎的發生率有所不同。美國Anger報道神經炎的發生比例為4/16[14]，歐洲Migliori報道的發生比例為3/85[15]。韓國Koh報道的發生比例為8/24[16]。從上述文獻的數據對比可以發現，亞洲人的發生比例較歐美人群高，其中亞洲人之間的對比，中國人群的發生比例又高于韓國。不同國家人群間神經炎發生比例的差異，很可能與不同種族人群的基因結構差異有關，但該推論目前仍缺乏客觀的實驗室數據支持，有待以后進一步深入研究。

3.2 劑量因素對周圍神經炎的影響

本研究按起始劑量的不同將患者分組并進行比較，發現高起始劑量組的周圍神經炎發生率高于低起始劑量組。而將每月周圍神經炎累計發生例數進行統計，并繪制周圍神經炎累計發生例數/時間曲線圖后發現，在每一個時間位點上，高起始劑量者的累計發病率均比低起始劑量者高。因此筆者推斷，高起始劑量可能與周圍神經炎的發病相關。Koh在韓國對24例使用含利奈唑胺治療耐多藥肺結核的患者進行研究，發現每日劑量較大者的周圍神經炎發生率較每日劑量較小者高，該結論與本研究的結論相似[16]。筆者認為，臨床在決定利奈唑胺的起始劑量時，應兼顧患者肺結核病灶的嚴重程度、痰菌的數量、藥敏結果中耐藥的情況進行綜合考慮。對于肺部病灶少，痰菌數量少，敏感藥物較多的患者，可使用較低的起始劑量，以降低周圍神經炎的發病率，減少治療的風險。反之，對于病灶廣泛，痰菌數量較多，敏感藥物較少的患者，則應選擇較高的起始劑量，以盡快降低細菌負荷，縮短痰菌陰轉的時間。筆者將高起始劑量組及低起始劑量組的周圍神經炎發病率進行統計學比較，未發現其差異有統計學意義，但這可能是高起始劑量組入組例數太少引起的偏倚，有待以后增加入組例數后進一步證實。

3.3 時間因素對周圍神經炎的影響

本研究發現，無論是高起始劑量組或是低起始劑量組，周圍神經炎的累計發病率均隨用藥時間的延長而逐漸升高，其中高起始劑量組的曲線在0～2月間最陡峭，而低起始劑量組在在0～5月間走勢最為陡峭。筆者認為這兩個時間段是周圍神經炎的高發區間，因此在此區間應注意詢問患者有無相應的癥狀，并予以相應處理。

3.4 周圍神經炎的治療效果及轉歸

本研究發現，長期使用利奈唑胺后周圍神經炎的發生率達51%，但大部分癥狀較輕，患者可耐受，對生活及工作的影響較小。而經系統治療后，24例患者中有6例痊愈，10例好轉，說明周圍神經炎的痊愈好轉率較高，預后較佳，對耐多藥結核病治療的影響較小。

綜上所述，本研究發現，在按照耐藥結核病規劃管理指南進行含利奈唑胺方案的抗結核治療時，利奈唑胺導致的周圍神經炎發生率較高，但只要及時停藥及積極處理，仍是較安全的。本研究的不足之處是觀察的病例數較少，其中出現周圍神經炎者僅24例，數據有可能出現偏倚。