局部晚期非小細胞肺癌患者放化療的預后相關因素分析

張惠姍，王捷忠，張 偉，吳淑婷

目前肺癌的發生率仍不斷上升，是全世界癌癥的主要死亡原因[1]，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的發生率最高，鱗癌和腺癌是最常見的病理類型，占肺癌總數的70%～80%，大多數肺癌患者確診時已是局部晚期或Ⅳ期病變，失去了手術機會[2]。局部晚期非小細胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC)一般是指臨床分期為ⅢA或ⅢB期的NSCLC患者。目前對于LA-NSCLC中鱗癌及無基因突變的腺癌，放化療仍是其標準治療方法[3]。由于患者個體之間存在異質性，根據個體化治療原則，不同患者采用不同的治療方案，預后也存在一定的差異。為探討影響NSCLC的預后因素，現篩選并收集2012年1月1日-2016年6月30日初診的LA-NSCLC患者177例，回顧分析患者的臨床資料，探討影響其不良預后的因素，進而優化臨床診療方案，提高患者的生存率。

1 對象與方法

1.1對象 177例中，男性159例，女性18例，年齡(59.88±9.40)歲(37～83歲)。入選標準：(1)經病理組織學或細胞學、基因檢測等證實的以鱗癌為主、上皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因檢測陰性的腺癌、腺鱗癌、大細胞癌等NSCLC患者；(2)根據2009年國際肺癌研究協會肺癌第七版TNM分期標準，確診為Ⅲ期(ⅢA及ⅢB)的患者；(3)不合并第二原位癌；(4)未進行EGFR靶向治療；(5)接受放化療的綜合治療。排除標準：(1)存在放化療禁忌者；(2)合并其他類型的惡性腫瘤；(3)病歷資料臨床數據缺失。患者的基本情況見表1。

1.2治療方式

1.2.1放療 調強放療：采用高能直線加速器治療，計劃采用5～9個共面射野，根據影像資料(CT或PET-CT)勾畫靶區后，由物理師完成適性調強放療計劃。根據CT或PET-CT上可見肺癌腫瘤原發灶及轉移淋巴結為GTV-Tp及GTV-Np，95%等劑量線包繞PTV，計劃6MV-X直線加速器照射，總DT6300cGy/30f(GTV-Tp及GTV-Np)，每天1次，每周5次。其中有37例患者因無法繼續耐受放療或體質較差等原因未能完成放療總生物效應劑量(biological effective dose，BED)70 Gy。BED被用于比較不同分次劑量治療條件下某組織產生特定生物效應所需要的總劑量。

BED=n×d×(1+d/α/β)

其中n為分次數，d為分次劑量，n×d實際上是總劑量(D)，不同組織的α/β值可查表獲得。正常組織劑量脊髓Dmax≤45 Gy，雙肺V20≤28%、V30≤20%；單側肺V20≤45%；食管Dmax≤50 Gy，全食管受量≤30 Gy，心臟V40不超過40%。

1.2.2化療 91例配合同步化療，81例配合輔助化療，5例未進行化療；化療方案主要以紫杉醇(135～175 mg/m2)+鉑類及多西他賽(75 mg/m2)+鉑類為主，其中采用順鉑(30 mg/m2，連續3 d)120例、卡鉑45例、奈達鉑(80～100 mg/m2)5例、奧沙利鉑(130 mg/m2)3例。

表1 177例NSCLC患者的一般資料

COPD：慢性阻塞性肺疾病. 病理類型中其他包括大細胞癌及腺鱗癌等混合成分的癌.

卡鉑劑量(mg)=AUC(5-7)(mg/mL/min)×[肌酐清除率(mL/min)+25]

男性肌酐清除率(mL/min)={[140-年齡(歲)]×體質量(kg)×1.23}÷血清肌酐(μmol/L)

女性肌酐清除率(mL/min)=男性肌酐清除率(mL/min)×0.85

1.2.3熱療 放化療期間，78例同時配合BSD-2000射頻熱療，第一周放療開始，每周熱療兩次，設置食管內測溫點，溫度達39～41 ℃，維持30 min以上。余99例未配合熱療治療。

1.3調查方法 通過查閱局部晚期NSCLC患者病歷資料、打電話、發信息、門診隨訪等方式追蹤隨訪，隨訪截止日期為2017年12月30日，回訪總病例數共計177例。生存期是以患者確診NSCLC之日算起至死亡或末次隨訪時間，生存時間以月計算。

1.4統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對隨訪病例建立數據庫并進行研究。以患者的中位生存期及1，2，3年生存率為觀察指標。采用Kaplan-Meier法進行生存率估計、Log-rank法進行兩組生存率比較，并對NSCLC患者中N3組進行亞組單因素分析；對于單因素分析中P<0.1的因素采用Cox風險比例模型行多因素分析，顯著性水準為α=0.05。P<0.05為差別具有統計學意義。

2 結 果

2.1生存情況及生存率 177例患者隨訪的中位生存時間為23月，1，2及3年的生存率分別為81.7%，47.6%及34.5%。

2.2影響患者預后的單因素分析 單因素分析顯示，患者確診后化療周期數是否足夠4周期、確診時有無合并上腔靜脈綜合征、有無合并COPD是影響局部晚期NSCLC患者預后的因素(均為P<0.05，表2)。對N3患者具體淋巴結轉移部位進行單因素亞組分析顯示，N3患者中對側縱隔淋巴結及單側鎖骨上淋巴結轉移的患者，其生存率高于對側肺門淋巴結及雙側鎖骨上淋巴結轉移的患者，差別具有統計學意義(P<0.05，表3，圖1)。而患者的年齡、性別、病理類型、臨床分期(2009年國際肺癌研究協會肺癌第七版TNM分期標準)、是否配合熱療、是否進行同步放化療、放療BED是否≥70 Gy、放療總時間是否超過預期完成總時長1周、是否合并內科并發癥、是否合并肺不張等對生存期無影響(P>0.05，表2)。

2.3影響患者預后的多因素分析 將單因素分析中P<0.1的因素引入Cox模型進行多因素分析，結果顯示，化療周期數是否足夠4周期、放療總時間是否超過預期完成總時長1周、有無合并COPD等是影響局部晚期NSCLC患者預后的獨立因素(P<0.05，表4)。

表2 局部晚期NSCLC預后因素的單因素分析

COPD：慢性阻塞性肺疾病. 病理類型中其他包括大細胞癌及腺鱗癌等混合成分的癌.

表3 局部晚期NSCLC中N3患者具體淋巴結轉移部位的單因素分析

A：是否合并COPD Kaplan-Meier法生存曲線圖；B：N3患者淋巴結位置Kaplan-Meier法生存曲線圖.

方程中的變量系數標準誤Waldχ2PExp(B)HR值(95%CI)放療時間是否超過預期完成總時長1周0.630.2685.5230.0191.8781.878(1.110～3.176)化療總周期數是否足夠4周0.3770.1814.3530.0371.4581.458(1.023～2.078)是否合并COPD-0.5580.1978.0090.0050.5720.572(0.389～0.842)是否合并上腔靜脈綜合征-0.5950.3592.7450.0980.5510.551(0.273～1.115)

COPD：慢性阻塞性肺疾病.

3 討 論

LA-NSCLC的治療手段包括手術、化療、放療、免疫治療、熱療等，目前綜合治療是標準治療手段，針對LA-NSCLC的綜合治療已進行了多項臨床研究[4-6]。本研究中177例LA-NSCLC患者的中位生存期為23月，與既往的報道類似[7]。

化放療的綜合治療是幾十年來逐漸形成的治療模式，既往報道顯示，同步放化療是NSCLC的主要治療手段之一[8]。劉曉梅等對84例Ⅲ期NSCLC患者的臨床資料進行回顧性研究，發現同步放化療的有效率高于序貫放化療[9]。本研究單因素分析顯示，是否同步化療與LA-NSCLC患者的預后雖無明顯相關性，但同步放化療組的1，2，3年生存率均較輔助化療組高，這可能與有效的化療藥物能夠抑制放療期間殘留的腫瘤細胞加速再增殖有關[10]。積極的治療是延長生存率的關鍵，本研究將LA-NSCLC患者化療周期數是否達到4周期進行單因素及多因素分析，發現化療周期數是否達到4周是LA-NSCLC預后因子的獨立因素之一。

本研究從單因素分析顯示，ⅢA期及ⅢB期患者與LA-NSCLC患者預后無明顯相關，ⅢB期的LA-NSCLA患者的生存均值及中位生存率雖均較ⅢA期患者好，但在單因素分析中，總體上患者預后與分期未見明顯相關性。這與既往的報道不一致[11]，可能與本研究中ⅢA期患者較少，且個別ⅢA患者其他內科合并癥相對較多、不能進行手術治療、總體狀態相對較差等情況有關。本研究對LA-NSCLC中N3患者淋巴結轉移的具體部位進行單因素亞組分析，發現N3患者中對側縱隔及單側鎖骨上淋巴結轉移的患者的生存率高于對側肺門及雙側鎖骨上淋巴結轉移的患者。這可能與放療計劃設計中因正常組織受量的限制導致頸部淋巴結腫瘤受量不能進一步提高有關。

此外，將合并COPD的患者進行單因素及多因素分析發現，合并COPD的LA-NSCLC患者生存率較低，是影響其預后的獨立因素之一。有學者報道，合并COPD的患者比一般人群患肺癌的風險高1～10倍[12]。但對于COPD是否會影響肺癌預后的報道甚少。毛昌追對93例主要以Ⅲ期和Ⅳ期(83.3%)為主的患者進行預后分析，也發現合并COPD的NSCLC患者生存時間明顯縮短，認為COPD患者會造成基質金屬蛋白酶(guinea matrix metalloproteinase，MMP)/基質金屬蛋白抑制酶(tissueinhibitor of metalloproteinase, TIMP)比值失衡，而MMP和TIMP在肺癌的侵襲與轉移中起到重要作用，當合并COPD時，這一平衡被打破，增加了肺癌的侵襲與轉移，從而使得腫瘤進展增快[12]。Gullòn等研究表明，合并COPD是NSCLC患者預后不良的因素[13]。本研究結果與之一致。一方面合并COPD的患者因肺功能較差，難以耐受放療；另一方面，此類患者較其他人群更易發生肺部感染以及其他器官的器質性病變，病程反復且不可逆，使得機體處于一個免疫狀態欠佳的狀況，從而加速腫瘤的發生發展。

盡管單因素分析結果未體現出放療總時間是否超過預期完成總時長1周會使LA-NSCLC患者生存率下降，但多因素分析顯示，其是LA-NSCLC獨立的預后影響因子之一，這可能與在一定的范圍內隨著時長的增加放療的BED下降有關。本研究中，放療的BED與預后未見明顯相關性，可適當擴大研究中心、擴大樣本量再行進一步研究。

熱療是近幾年來逐漸發展起來的腫瘤綜合治療手段之一，是一種利用物理能量在組織中聚集產生的熱能去提高腫瘤病灶的溫度從而殺死腫瘤細胞的治療方法[14]。熱療與放療、化療聯合的綜合治療方案不僅可以有效殺傷腫瘤細胞，還可以提高腫瘤細胞對放化療等的敏感性，同時可以增強患者機體的免疫力。本研究試圖探索熱療是否能為LA-NSCLC帶來生存獲益，但單因素分析結果并未體現二者之間的生存率有明顯差別。既往研究表明，應用熱療配合放化療的綜合治療方案可以有效延長患者的生存期[15]。也有報道顯示，熱療在食管癌及NSCLC的治療上均體現出它的獨特之處，Saeki等研究發現，放化療聯合熱療組的生存率高于放化療組[16]；也有研究表明，熱療聯合放化療組治療期間白細胞減少、放射性肺炎、放射性食管炎等毒副反應均有所減輕[17]。

本研究通過回顧性研究的方法分析各種可能影響LA-NSCLA的預后因素，但由于隨訪時間較短，患者的病例數有限，患者局限于筆者所在醫院，未能觀察其他醫療機構的治療病例，后續可行多中心研究擴大樣本量繼續探索，也可設置前瞻性實驗，與本研究結果相論證，以獲得更可靠的數據和資料來指導臨床工作。