血清TSH，TPOAb和TGAb水平在良惡性甲狀腺結節中的鑒別診斷價值 *

李玉平，王倫善

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九○一醫院檢驗科，合肥 230031)

甲狀腺結節是一種最常見的內分泌代謝性疾病[1-2]，對甲狀腺結節的良惡性質進行初步診斷以決定治療手段是臨床經常要面臨的問題，鑒別診斷主要依靠病人的癥狀體征、超聲、影像學檢查、細針穿刺活檢和實驗室檢查等[3]。一般認為，甲狀腺激素(TSH)具有促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生的作用，可能導致甲狀腺結節的發生，TSH降低則惡性結節的可能性較小[4]。亦有研究證明TSH可以對直徑大于10 mm甲狀腺癌(DTC)的風險進行預測，但對直徑小于10 mm的DTC的患病率無預測價值[5]。甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)是自身免疫性甲狀腺疾病的生物標記物，有證據表明甲狀腺自身抗體是DTC的危險因素[6]，但也有相反的研究結論，沒有發現橋本甲狀腺炎和DTC之間相關聯的直接證據[7]，甚至有研究認為甲狀腺抗體陽性是DTC的良好預后指標之一[8]。本研究擬通過回顧性調查研究本院近年來收治的良惡性甲狀腺疾病患者的臨床資料，分析甲狀腺自身抗體和TSH在良惡性甲狀腺結節中的表達水平，以確定其在甲狀腺結節中鑒別診斷價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集本院2013年3月～2018年9月期間因甲狀腺結節就診行手術治療且經病理證實的病例，共計500例。DTC 152例，男性占比為25%，平均年齡44.63±13.28歲，瘤體平均直徑為19.18±12.06 mm，淋巴結轉移率為32.8%。TA 232例，男性占比19.8%，平均年齡為47.56±12.24歲，平均直徑為29.85±13.19 mm。NG116例，男性占比22.4%，平均年齡為52±11.35歲，平均直徑為30.18±17.56 mm，。病例納入標準：①已行超聲檢查證實并行首次手術治療的甲狀腺結節患者；②術前進行一般常規檢驗、甲狀腺功能檢驗和甲狀腺自身抗體檢驗；③術后常規病理學檢查確認為DTC或甲狀腺良性結節。病例排除標準：①有甲狀腺功能亢進病史患者；②有甲狀腺功能減退病史患者；③亞急性甲狀腺炎患者；④2型糖尿病患者[9]。判斷標準：TPOAb>60U/ml判定為陽性；TGAb >60U/ml判定為陽性；TSH>4.34 μIU/ml判定為陽性。本研究通過醫院倫理審查委員會批準，取得患者本人或家屬的同意，并簽署知情同意書。

1.2 試劑和儀器 血清TSH，TGAb和TPOAb水平檢測采用德國西門子公司的全自動化學發光免疫分析儀(ADVlA Cetaur XP System，Siemens，Germany)及其配套檢測試劑盒、配套校準品檢驗。

1.3 方法 患者于清晨采集空腹靜脈血3 ml于普通干燥管中，收到標本后離心并分離血清，于4 h內完成測定。采用化學發光法進行TSH，TGAb和TPOAb檢測。各檢驗指標均嚴格按照本室標準操作規程測定，各項目室內質控在控，國家衛健委臨床檢驗中心各項目室間質量評價成績合格。

2 結果

2.1 各組良惡性甲狀腺疾病中的TSH和甲狀腺自身抗體濃度比較 見表1。TSH水平在DTC組、TA組以及NG組比較，經單因素方差分析，差異有統計學意義(P<0.05)；DTC組的TSH水平高于TA組以及NG組，差異有統計學意義(P<0.05)；DTC的TPOAb和TGAb顯著高于其他兩組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 TSH和甲狀腺自身抗體在良惡性甲狀腺疾病中的比較

2.2 良惡性甲狀腺疾病中的TSH，TPOAb以及TGAb的陽性率比較 見表2。DTC組和其余兩組良性甲狀腺疾病比較，經卡方檢驗，TSH在DTC組和其余兩組良性甲狀腺疾病的陽性率差異無統計學意義(P>0.05)；而TPOAb和TGAb在DTC中的陽性率顯著高于其余兩組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 TSH和甲狀腺自身抗體在良惡性甲狀腺疾病中的陽性率比較[%(n)]

2.3 DTC轉移性質與TSH和甲狀腺自身抗體的相關關系 見表3。轉移性DTC和未轉移性DTC的TSH，TPOAb和TGAb，經統計學分析差異均無統計學意義(P>0.05)。

表3 TSH和甲狀腺自身抗體與DTC轉移的關系

2.4 TPOAb和TGAb在良惡性疾病中的診斷效能 ROC曲線分析結果顯示，TPOAb和TGAb在鑒別DTC和TA的曲線下面積分別為0.612和0.610，約登指數最大點確定的臨界值，TPOAb和TGAb分別為35.65U/ml和25.45U/ml，用于臨床診斷的敏感度和特異度均較低，不具有臨床診斷價值。TPOAb和TGAb在鑒別DTC和NG的曲線下面積分別為0.577和0.620，約登指數最大點確定的最佳臨界值分別為62.75U/ml和15.75U/ml，TGAb在最佳臨界點診斷DTC的敏感度為73.7%，特異度為52.6%，具有一定的診斷價值。

(左圖：DTC vs TA；右圖：DTC vs NG)

3 討論

近些年來，血清TSH濃度和DTC的發生發展關系研究逐漸受到重視。國內外眾多研究對TSH和DTC之間的關系進行了初步探索。術前TSH升高是惡性甲狀腺結節的危險因素之一，且與DTC多發病灶及腫瘤浸潤程度相關[10]。DTC的TSH水平顯著高于良性結節，若TSH<0.5mIU/L則患癌的可能性較小[11]。在一項1 500例前瞻性甲狀腺細針穿刺病理學研究顯示，術前TSH>5.5 mIU/L比THS<0.4 mIU/L患癌風險增加11.18倍，比TSH 1.8～5.5mIU/L患者風險增加3.88倍[12]。DTC患者的TSH水平明顯高于良性結節對照，TSH檢測水平在0.4～0.59 mIU/L患癌風險為0.8，而TSH>3.4 mIU/L，則風險增加到3.5倍，甲狀腺功能自主性的患者(TSH<0.4 mIU/L)僅見于良性結節患者，DTC患者中未見[13]。即使在DTC手術1年后，TSH值大于1.85 mIU/L也是預測腫瘤復發的獨立危險因素[14]。本研究表明DTC，TA和NG的TSH結果，經方差檢驗分析P值為0.016，結果有顯著差異。DTC的TSH陽性率為11.3%，而TA的陽性率僅為5.19%，但本研究中轉移性DTC和非轉移DTC的TSH水平無明顯差異，與其他地區的研究結果不一致[10]，可能與納入病例以及檢測方法不同有關。基礎研究證實，TSH是通過P21活化激酶4信號轉導通路(PAK4)誘導乳頭狀癌細胞的分化增殖[15]。TSH升高與DTC的發生發展密切相關，TSH升高可作為DTC診斷的重要預測因子。

有許多研究顯示，甲狀腺自身抗體可以作為DTC的預測因子，但是兩者之間的相關性尚未得到肯定。在一項甲狀腺細針穿刺作為診斷金標準的前瞻性對照研究中發現，腫瘤結節患者的TGAb陽性率為20.6%，而良性結節TGAb的陽性率為10.2%，TGAb陽性和TSH >1.0 mIU/L是預測DTC的獨立危險因素[16]。國內的一項臨床研究表明，DTC的TPOAb和TGAb的陽性率顯著高于良性結節，分化型DTC伴隨TGAb水平升高者更容易發生甲狀腺外部轉移，其相對風險較之TGAb陰性者風險增加2.1倍[17]。在DTC中TPOAb水平和淋巴細胞浸潤程度相關性較好，而在濾泡狀甲狀腺癌中則無此現象[18]。也有相反的研究結果，TGAb+TPOAb-的病人和TGAb-TPOAb-的患者比較，兩組患者的風險值分別為0.78(0.501～1.214) 和1.23(0.807～1.89)，組間比較無顯著差別，TGAb不能作為惡性結節的預測指標[19]。國內一項調查結果顯示，DTC抗體陽性患者頸部淋巴結轉移高而遠處轉移比例低，可能是甲狀腺抗體的存在抑制了癌細胞遠處轉移[20]。

本研究表明，DTC的TPOAb和TGAb顯著高于TA組和NG組。DTC的TPOAb陽性率為30.2%，而TA組和NG組的陽性率分別為12.5%和13.7%。DTC的TGAb陽性率為26.9%，而TA組和NG組的陽性率分別為15.5%和12.0%。但在轉移性DTC和未轉移性DTC中的TPOAb和TGAb水平，經統計分析無顯著差別。ROC曲線分析結果顯示，以TA為對照，TPOAb和TGAb用于臨床診斷的敏感度和特異度均較低，不具有臨床診斷價值。TPOAb和TGAb在鑒別DTC和NG的約登指數最大點確定的最佳臨界值分別為62.75U/ml和15.75U/ml，TGAb在最佳臨界點診斷DTC的敏感度為73.7%，特異度為52.6%，具有一定的診斷價值。

綜上所述，TSH濃度增加和甲狀腺自身抗體水平升高與乳頭狀DTC的發病有一定的相關關系，上述因素是DTC發生發展的原因還是結果尚不明確，需要腫瘤基礎研究進一步來證實。目前可以考慮將其作為甲狀腺結節鑒別診斷的依據之一，以期幫助臨床進行初步診斷，指導進一步的有創檢查以便明確診斷。