穩(wěn)定性冠心病患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度與阿司匹林抵抗的關(guān)系

王妮妮 劉娜 王汝菲 李新東 楊光磊

(1盤錦遼油寶石花醫(yī)院 (遼河油田總醫(yī)院) 1心血管內(nèi)科，遼寧 盤錦 124010；2病案室)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)簡(jiǎn)稱冠心病，病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，隨著病變進(jìn)展，易損斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，發(fā)生急性冠脈綜合征甚至猝死，血小板活化和聚集參與了CHD的發(fā)生和發(fā)展過程，尤其是血栓形成〔1，2〕。因此，無論是CHD的治療還是預(yù)防，阿司匹林作為抗血小板藥物都有著非常重要的地位，阿司匹林能夠有效減少血管栓塞的發(fā)生、降低病死率，成為CHD和腦血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防最有效的藥物〔3〕。然而近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)一些患者經(jīng)過規(guī)范、足量的阿司匹林治療后仍然發(fā)生血栓事件，因此有研究者提出阿司匹林抵抗(AR)〔4〕的概念。國外文獻(xiàn)報(bào)道AR發(fā)生率為5.5%～56.8%〔5〕，AR發(fā)生時(shí)心肌梗死的危險(xiǎn)性增加1倍，死亡事件的危險(xiǎn)性增加3.5倍〔6〕。目前尚不清楚AR的發(fā)生機(jī)制，但可能與藥物劑量、基因多態(tài)性、環(huán)氧化酶(COX)活性有關(guān)，國外有研究報(bào)道動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)與COX活性有關(guān)〔7〕，因此通過檢測(cè)動(dòng)脈IMT或能預(yù)測(cè)AR的發(fā)生。本研究旨在觀察穩(wěn)定性CHD患者AR的發(fā)生率，探討AR與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(CIMT)的關(guān)系，為臨床治療和預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選擇2017年1月至2018年12月在盤錦遼油寶石花醫(yī)院住院部接受治療的穩(wěn)定性CHD患者281例，年齡39～85歲，平均(71.86±8.6)歲，男183例，女98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；②規(guī)律服用阿司匹林≥1個(gè)月；③患者同意參加本研究，自愿接受相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)阿司匹林過敏或明確禁忌證；②近1 w內(nèi)使用氯吡格雷、華法林、非甾體抗炎藥等影響血小板(PLT)功能的藥物；③血紅蛋白(Hb)<90 g/L；④PLT計(jì)數(shù)>450×109/L或PLT計(jì)數(shù)<100×109/L；⑤肝腎功能障礙、惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病或者出血傾向；⑥近1個(gè)月內(nèi)外傷或手術(shù)史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有研究者自愿參加，并簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法 穩(wěn)定性CHD〔8〕：典型的心肌缺血癥狀，冠狀動(dòng)脈造影顯示至少1支冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥50%，且排除急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛；AR〔5〕：二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率(PAG)≥70%，且花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的PAG≥20%；僅滿足上述一項(xiàng)，定義為阿司匹林半抵抗(ASR)，上述兩項(xiàng)均沒有者定義為阿司匹林敏感(AS)。治療方案〔9〕：阿司匹林腸溶片(德國拜耳，100 mg/片)，1次/d，1片/次，每日清晨空腹口服。

1.3觀察指標(biāo) 所有患者規(guī)范治療2 w后采集空腹靜脈血8 ml，其中4 ml用枸櫞酸鈉抗凝管采集，靜置10 min，3 000 r/min離心20 min分離血漿備用，以ADP(10 μmol/L)和AA(0.5 μmol/L)為誘導(dǎo)，采用免疫比濁法分別測(cè)定PAG；另外4 ml用普通采血管采集，靜置10 min，3 000 r/min離心20 min分離血清備用，采用日立HITACH7170S全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)、Hb、PLT。

1.4CIMT測(cè)量〔10〕使用美國惠普公司產(chǎn)的彩色多普勒超聲診斷儀(HP-IE33)，探頭頻率7～12 MHz。檢測(cè)時(shí)囑患者平臥位，雙肩墊枕，頭上仰充分暴露頸部皮膚，探頭從頸動(dòng)脈鎖骨上部開始，沿頸總動(dòng)脈探查直至頸動(dòng)脈分叉處，測(cè)量分叉處前1 cm處IMT，并取左右兩側(cè)頸總動(dòng)脈測(cè)量平均值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件。計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析+多重比較LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用整體+分割χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析。有關(guān)指標(biāo)的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值分析采用受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 281例患者中有31例(11.03%)發(fā)生AR，52例(18.51%)為ASR，其余198例(70.46%)為AS。據(jù)此將患者分為AR組、ASR組和AS組，AR組ADP-PAG、AA-PAG、TC、LDL-C、FPG、CIMT均顯著高于AS組(均P<0.05)，ASR組ADP-PAG、TC、FPG、CIMT均顯著高于AS組(均P<0.05)，AR組AA-PAG顯著高于ASR組(P<0.05)。見表1。

表1 三組一般資料比較

與AS組相比：1)P<0.05；與ASR組相比：2)P<0.05

2.2多因素綜合分析 以AR狀況為應(yīng)變量，賦值：1=有AR(AR組)，0=非AR(ASR組和AS組)。以前述單因素分析(表1)中P<0.10的指標(biāo)/因素為自變量，建立非條件Logistic回歸模型。另外，考慮到PLT與阿司匹林作用機(jī)制的關(guān)系，將PLT也納入分析。此外，為提高統(tǒng)計(jì)效率使回歸結(jié)果清晰，將原為連續(xù)變量的指標(biāo)資料，按對(duì)應(yīng)的3組總均值(適當(dāng)取整)轉(zhuǎn)化成兩分類變量，各變量賦值見表2。回歸過程采用后退法進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α退出=0.05。回歸結(jié)果：共有LDL-C、FPG、PLT及CIMT等4個(gè)變量被保留進(jìn)入回歸方程(P<0.05)。提示：LDL-C升高、FPG升高、PLT升高、CIMT升高均是AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1)。見表2。

2.3ROC曲線分析 以本研究資料為樣本(以AR組為陽性樣本，其他兩組為陰性樣本)，將CIMT指標(biāo)及多因素分析獲知的另3個(gè)危險(xiǎn)因素/指標(biāo)(LDL-C、FPG、PLT)進(jìn)行ROC曲線分析，判斷其預(yù)測(cè)AR發(fā)生的診斷價(jià)值。各因素/指標(biāo)分別劃分為6～8個(gè)組段，分別建立ROC曲線分析模型，分析結(jié)果見表3，ROC曲線見圖1。由分析結(jié)果知：4個(gè)指標(biāo)均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中CIMT的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，其曲線下面積(AUC)接近0.8、敏感度和特異度均在0.7以上。

表3 LDL-C、FPG、PLT及CIMT的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 CIMT及LDL-C、FPG、PLT的ROC曲線分析

3 討 論

阿司匹林自面世以來已經(jīng)有100余年，最初僅用于解熱、鎮(zhèn)痛和消炎，后來發(fā)現(xiàn)其能夠不可逆地滅活PLT內(nèi)的COX，抑制血栓素(TX)A2的合成，拮抗PLT活化和聚集作用，使各類血栓形成的發(fā)生率降低25%，因而成為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要治療手段之一〔11〕。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)2005年的專家共識(shí)建議長(zhǎng)期服用阿司匹林的劑量為100 mg/d〔9〕，然而隨訪數(shù)據(jù)顯示，及時(shí)接受規(guī)范的阿司匹林治療，仍有10%～20%的患者發(fā)生血栓事件〔12〕，因而有學(xué)者提出AR。目前關(guān)于AR的概念尚無統(tǒng)一定論，一般分為臨床AR和生化AR，臨床AR指規(guī)律服藥后不能減少或避免血栓性并發(fā)癥〔13〕，生化AR指服藥后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不能達(dá)到預(yù)期的抑制PLT聚集的作用〔14〕，大部分情況下采用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)判斷是否存在AR。研究顯示心臟病合并AR的患者復(fù)發(fā)心臟病、腦卒中、死亡的概率是AS患者的3倍〔15〕。本研究結(jié)果AR發(fā)生率與Urbanowicz等〔5〕研究結(jié)果一致。

AR與LDL-C的關(guān)系目前尚不清楚，但有許多研究顯示吸煙、高TC血癥等病理狀態(tài)會(huì)增加AR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔16〕，梁輝等〔17〕認(rèn)為高脂血癥患者PLT處于高促凝狀態(tài)，COX-2升高引起PLT聚集，導(dǎo)致AR發(fā)生。高血糖或糖尿病與AR的關(guān)系，與PLT糖蛋白受體活性改變及糖尿病慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，高血糖導(dǎo)致PLT膜蛋白糖基化，進(jìn)而競(jìng)爭(zhēng)性抑制阿司匹林對(duì)膜蛋白的乙酰化，削弱阿司匹林抑制PLT的作用〔18,19〕。本研究中所有患者PLT均在正常范圍內(nèi)，但是研究結(jié)果顯示PLT增高同樣是AR的危險(xiǎn)因素之一，提示PLT增加可能導(dǎo)致阿司匹林劑量相對(duì)不同，導(dǎo)致PLT聚集率抑制力降低。與以往研究不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)CIMT也是AR的危險(xiǎn)因素，CIMT是指內(nèi)膜到中膜、外膜交界處的垂直距離，因檢查方便、無創(chuàng)而被廣泛用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化病變的程度。CIMT與AR的關(guān)系可能與COX的同工酶有關(guān)，在人體內(nèi)存在兩種COX同工酶，血小板中只有COX-1，一旦被抑制則不可恢復(fù)直至PLT生命周期結(jié)束，而人體內(nèi)還有一種COX-2，廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，阿司匹林對(duì)COX-2的抑制僅為COX-1的1%〔19〕，且內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞均可重新合成COX-2，因此阿司匹林對(duì)COX-2的抑制作用非常有限，而在動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)皮細(xì)胞中COX-2表達(dá)水平增加，COX-2競(jìng)爭(zhēng)性與阿司匹林結(jié)合，占用COX-1與阿司匹林結(jié)合發(fā)揮作用的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致AR的發(fā)生〔20〕。因此，在臨床應(yīng)用阿司匹林時(shí)，除了要控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、監(jiān)測(cè)PLT數(shù)量外，還應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者動(dòng)脈粥樣硬化程度，必要時(shí)與COX-2抑制劑聯(lián)合使用，避免阿司匹林抵抗現(xiàn)象，更加有效、徹底預(yù)防血栓事件。

CIMT、LDL-C、FPG、PLT，尤其CIMT均有一定的對(duì)于AR發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。此類病人離院后康復(fù)期間，一般關(guān)注的多是阿司匹林可能導(dǎo)致的出血性傾向，而較少注意到AR。因此，臨床醫(yī)師通過監(jiān)測(cè)CIMT等指標(biāo)的狀況對(duì)病人做針對(duì)性的醫(yī)囑，對(duì)有效預(yù)防或早期發(fā)現(xiàn)AR具有特別重要的意義。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示LDL-C、FPG、PLT、CIMT是影響AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上要控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、監(jiān)測(cè)血小板、評(píng)估患者動(dòng)脈粥樣硬化程度，及時(shí)調(diào)整治療方案，預(yù)防AR。