地西他濱及丙戊酸聯合預激CAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床療效

鄭轉珍 馬艷萍 姚晨旭 董春霞 秦小琪 李國霞 任方剛 徐麗娟

(山西醫科大學第二臨床醫學院血液科，山西 太原 030001)

隨著年齡的增加，白血病的發生率有增高趨勢，尤其是急性髓系白血病(AML)尤為多見。由于老年人器官功能、體力、免疫力下降，確診時老年白血病有其獨特的特點：如并發癥多，體能評分差，復雜核型、中高危型多，故原發耐藥多、化療耐受性差，早期死亡率高，療效差〔1〕。標準的化療方法早期死亡率高，所以老年白血病的治療難以標準化。集落刺激因子(G-CSF)聯合小劑量阿糖胞苷和阿克拉霉素的預激。由于化療同時予以G-CSF支持，化療耐受性好，不良反應輕〔2〕，之后在老年白血病中應用很多，實踐證明該方案近期耐受性較好，緩解率高，但是患者長期生存較差，無法克服早期復發的副作用〔2，3〕。由于老年AML有其獨特的特點，現在國內外就老年AML進行了不同機制的化療藥物聯合治療方案的臨床探索。分子靶向治療藥物越來越被重視，地西他濱去甲基化治療在老年白血病，尤其是高白細胞型患者明顯受益〔4〕。MD Anderson 診療中心的Ⅲ期臨床實驗結果顯示小劑量地西他濱治療老年白血病的療效優于小劑量阿糖胞苷〔5〕，本研究采用去乙酰化、去甲基化聯合化療方案治療老年AML，與傳統CAG方案的療效進行比較，并分析影響療效的相關因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取山西醫科大學第二臨床醫學院2015年1月至2016年12月收治的老年AML患者共70例，納入標準：均符合 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類(2008)中關于AML的相關標準〔6〕；年齡>60歲的初治、復發及難治AML患者；ECOG評分0～2級；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①患有其他種類的惡性腫瘤者；②患有其他類別的血液疾病者；③無法耐受化療者；④病歷資料不全者。按照治療方案分為兩組，試驗組36例，男26例，女10例，年齡64～85〔平均(72.5±7.5)〕歲;骨髓增生異常綜合征(MDS)轉AML 10例，AML 26例;低危4例，中高危32例;伴2型糖尿病10例，伴高血壓及冠心病14例，伴慢性阻塞性肺疾病4例。對照組34例，男25例，女9例，年齡63～83〔平均(72.6±7.3)〕歲;MDS轉AML 11例，AML 23例;低危3例，中高危31例;伴2型糖尿病9例，伴高血壓及冠心病13例，伴慢性阻塞性肺疾病3例。兩組上述資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審核并批準實施。

1.2治療方法 試驗組給予丙戊酸及地西他濱+CA(I)G方案治療，簡稱VD-CA(I)G；對照組給予CAG方案治療，兩組均化療2個療程，1個療程為14 d。具體方案如下：試驗組：①丙戊酸，0.5 g 2次/d，d1～5；②地西他濱，10 mg，d1～10；③阿克拉霉素，10 mg，d1～4或者伊達比星，5 mg，d1～4；④阿糖胞苷，10 mg 1次12 h，d1～10；⑤G-CSF，300 μg，d0～10或者直到中性粒細胞計數>1×109/L。對照組：①阿克拉霉素，10～12 mg/m2，d1～4或者伊達比星，5 mg/m2，d1～4；②阿糖胞苷，10 mg/m2，1次/12 h，d1～10；③G-CSF，300 μg，d0～10或者直到中性粒細胞計數>1×109/L。所有患者誘導化療前給予支持治療。化療前輸注成分血、降低白細胞、保護肝臟、調整患者一般狀況，確保患者能夠耐受化療。如：化療前血紅蛋白升至80 g/L以上；血小板計數升至30×109/L以上；白細胞計數降至10×109/L以下，在確定沒有彌散性血管內凝血(DIC)、嚴重電解質紊亂、心臟、肝臟、腎臟功能不全的情況下，開始化療。化療過程中根據情況給予充分支持治療，主要包括常規給予止吐和保護肝臟藥物，要求患者漱口以避免感染，如血紅蛋白的水平<60 g/L，亦或存在明顯的貧血癥狀，則可輸注去白紅懸液。若血小板水平<20×109/L，亦或存在明顯的出血癥狀時，則可輸注血小板，同時皮注促血小板生成素，并且加用止血藥物。有感染癥狀時，應根據病原菌的培養和藥敏試驗結果合理選用抗生素。每次鞏固治療前復查骨髓像、融合基因、染色體、凝血實驗及生化指標，評估治療效果。

緩解后的治療包括原方案鞏固、單藥小劑量地西他濱、CAG或者CIG、改良的小預激方案CHG(高三尖杉酯堿)、減量的“3+7”方案。化療間期給予調節免疫、自體CIK輸注等。

1.3療效觀察 療效標準參考《血液病診斷及療效標準》文獻〔6〕標準判定為：完全緩解(CR)：臨床患者相應的體征及癥狀不是由白細胞浸潤所導致，基本恢復正常生活狀態，中性粒細胞絕對數(ANC)高于1.5×109/L，血小板計數高于100×109/L，骨髓中的原始細胞≤5%；部分緩解(PR)：臨床癥狀或血像有1項未符合CR，骨髓中的原始細胞>5%且≤20%；未緩解(NR)：包括臨床癥狀、血像、骨髓像等3項均未滿足上述標準。CR+PR計為總緩解。自確診至死亡或隨訪結束的時間定義為總體生存(OS)時間，自達到CR至復發或隨訪結束的時間定義為無復發生存(RFS)時間。本研究中位隨訪時間12(1～36)個月。

1.4不良反應 依據WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分度標準進行判定。

1.5統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行t、χ2檢驗。生存資料建立Kaplan-Meier生存曲線，并采用Log rank檢驗進行分析。

2 結 果

2.1兩組療效比較 試驗組CR率及總緩解率與對照組比較無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%)〕

2.2兩組生存時間比較 試驗組平均RFS時間和平均OS時間均明顯長于對照組(P<0.05)，見表2。兩組Kaplan-Meier生存曲線比較，差異均有統計學意義(Log rankχ2=5.364，3.939，P=0.021，0.047)，見圖1、2。

2.3影響老年AML 患者VD-CA(I)G方案療效的因素 不同年齡組患者及不同危險度組患者的平均RFS時間、平均OS時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組生存時間比較(個月)

圖1 RFS時間的生存曲線

圖2 OS時間的生存曲線

2.4不良反應 患者均出現骨髓抑制，試驗組骨髓抑制期較對照組延長。骨髓抑制時間為化療后休息第9～12天，血像恢復時間為化療后休息第12～23天。34例在骨髓抑制期間出現粒細胞缺乏伴發熱，17例肺CT證實肺內感染，4例大腸埃希菌血流感染，1例肺炎鏈球菌血流感染，1例PICC 導管相關性感染，1例肛周膿腫在疾病CR后行肛周膿腫引流術，2例因肺部感染、間質性肺病、呼吸衰竭繼發彌散性血管內凝血死亡，1例因腸道感染、腸梗阻、彌散性血管內凝血死亡；其余患者順利度過骨髓抑制期，完成治療。所有患者未出現其他不良反應，如明顯胃腸道反應、多臟器功能障礙、彌散性血管內凝血等。對照組化療后骨髓抑制期最嚴重時間為停化療后7～10 d，恢復期為停藥后12～16 d。化療過程及化療后骨髓抑制期均給予漱口、坐浴、抗病毒、真菌預防、腸道滅菌等措施。

表3 影響老年AML 患者VD-CA(I)G方案療效的相關因素(個月)

3 討 論

老年AML是急性白血病的特殊類型，該類型有其不同于其他年齡段AML的特點，主要表現在病因不明、并發癥多、內臟功能差、多種基因突變、復雜核型。老年AML的治療難以標準化，長期存活率低。自CAG方案成功治療1例再生障礙性貧血繼發的低增生AML-M6以來，中國和日本就CAG方案治療骨髓增生異常綜合征(MDS)及AML 進行了廣泛研究，結果顯示CAG方案的緩解率在初治與復發AML無明顯差別，低危、中危組緩解率相當，但是高危組緩解率低，所有接受CAG方案化療患者耐受好，近期治療有效率良好，但長期生存率仍不高〔7，8〕。近年來，隨著基因檢測的廣泛開展，越來越多的表觀遺傳學異常修飾方式在老年患者中檢出，尤其是高甲基化、高乙酰化。以地西他濱為代表的DNA甲基轉移酶(DNMTs)抑制劑越來越多地應用于老年AML患者的治療中，其對老年初診AML患者誘導緩解和延長生存期有潛在優勢。小劑量地西他濱 15 mg/m2，d1～5 聯合CAG方案治療老年AML患者總緩解率為82.4%，CR率為64.7%，對≥70 歲的AML患者受益更加明顯，副作用更少，耐受性更好〔9〕。

地西他濱治療MDS的療效獲得認可，尤其是治療中高危MDS患者，能夠延長生存期，提高生活質量〔10〕。許多老年AML患者是由MDS轉化而來，老年AML患者有多種MDS相似的表觀遺傳學異常，老年AML患者不適合采用高強度化療，然而低強度化療的長期生存率不高，治療效果差。如何能夠讓患者耐受化療，并且能夠提高CR率，改善生活質量，延長生存期，一直是困擾血液病醫生的難題。隨著分子生物學、遺傳學檢測手段的精準率提高，臨床藥學的進一步發展，研究者將目光轉向AML的靶向治療〔11〕，越來越多的血液病專家開始探索新的靶向藥物聯合治療老年AML患者。應用丙戊酸、全反式維甲酸聯合茶堿可以提高高危的AML患者的外周血細胞計數，減少出血、感染的風險〔12〕；硼替佐米聯合來那度胺治療MDS-AML及AML，所有患者耐受性好，入組患者共23例(14例 DS/CMML，9例 AML)均有效〔13〕。丙戊酸作為抗癲癇藥物，同時也是組蛋白去乙酰化酶抑制劑，能夠明顯提高老年不適合標準化療患者的生存質量，提升血小板計數，減少住院時間〔14〕。丙戊酸聯合(IA)能夠明顯提高老年患者的5年無復發生存率，尤其是具有NPM1突變AML患者更加受益〔15〕。

本中心每年收治老年AML患者近100例，就診時往往并發癥多，家屬顧慮多，擔心化療難以耐受，化療后骨髓抑制期長，易合并嚴重感染、重要臟器出血危及生命，甚至放棄化療。借鑒國內外老年AML的治療方案，本研究對于無嚴重心、肝、腎、肺疾病的老年AML患者在充分支持治療的基礎上，在減量CAG的基礎上聯合地西他濱、丙戊酸組成了適合老年AML患者的針對多種抗腫瘤機制的誘導治療方案，本研究結果顯示了VD-CA(I)G方案在治療老年AML患者的優勢，且年齡、危險度分級對治療方案療效無影響。

文獻報道，地西他濱主要的不良反應為骨髓抑制期長，骨髓抑制期發生感染的概率較小預激方案高〔16〕。地西他濱的不良反應主要集中在化療后重度骨髓抑制期繼發感染。本研究中所有患者出現Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制后，密切監測血常規、生化指標，及時給予輸注成分血，糾正電解質紊亂，95%的患者能夠順利度過骨髓抑制期，說明采用VD-CA(I)G方案的患者較CAG方案的患者有生存優勢，副作用并沒有增加。