姜黃素聯合奧沙利鉑對老年結腸癌患者PTEN、PI3K及免疫細胞水平的影響

張東東 武云鵬 張耀 黃昱 康健 孫百順 王文躍

(1北京大學國際醫院胃腸外科，北京 102206；2北京市健宮醫院普外科)

結腸癌是現階段臨床中較為常見的死亡率及發病率均居高不下的惡性腫瘤之一〔1〕。有研究指出，早期結腸癌患者早期臨床癥狀不明顯，在其出現癥狀后患者病情多已發展至中晚期，此時采用手術方案治療其療效多受限〔2，3〕。有研究指出當直腸癌患者確診后多伴隨出現轉移，且20%～30%患者在手術后則可能出現轉移或復發〔4〕。近年來，隨著醫療條件改善，人們壽命不斷提升，但隨著人們生活方式的改變因而老年直腸癌發病率也隨之不斷提升。一般情況下，老年結腸癌患者由于其年齡較大且合并多種慢性疾病常導致患者不宜手術或缺失最佳手術時機，因而聯合化療成為改善患者預后的主要手段〔5〕。雖然化療藥物可有效殺傷腫瘤細胞，但化療藥物使用過程中細胞毒類藥物也可能殺傷增殖淋巴細胞，其也可能導致化療效果不佳〔6〕。姜黃素是植物姜黃中獲取的天然酚類抗氧化色素，具有抗炎、抗氧化、清除自由基的作用，但其與奧沙利鉑的聯合應用仍鮮有報道。本研究旨在分析姜黃素聯合奧沙利鉑對老年結腸癌患者第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源等位基因(PTEN)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)及免疫細胞水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 經醫院倫理委員會批準，選取2014年1月至2017年1月間北京大學國際醫院收治的198例老年結腸癌患者。入組標準：①患者均經細胞學或病理學證實的Ⅳ期〔7〕不可手術的結腸癌；②患者均存在可評估及測量病灶；③預計生存期≥3個月；④知情同意。排除標準：①入組前3個月內接受其他藥物及放射治療；②伴隨出現嚴重心臟病或高血壓；③合并免疫系統疾??；④精神異常無法配合本研究。隨機信封法分為觀察組及對照組各99例。對照組中男62例，女37例，年齡60～84歲，平均(71.28±3.27)歲，腺癌51例、黏液腺癌37例、印戒細胞癌11例，觀察組中男61例，女38例，年齡60～87歲，平均(72.19±3.71)歲，腺癌49例、黏液腺癌38例、印戎細胞癌12例，兩組一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組采用奧沙利鉑進行化療，觀察組在對照組基礎上聯合姜黃素治療。對照組第1天靜脈滴注85 mg/m2奧沙利鉑，400 mg/m2靜脈滴注奧沙利鉑(LV) 2 h，400 mg/m2靜脈推注5-氟尿嘧啶(FU)，治療2 w為1周期，依照患者病情進展情況治療4～6wh 周期。觀察組在對照組基礎加用姜黃素治療，每天一次口服(Dr.Mercola,Inc，50 mg/支)。

1.3觀察指標 治療結束后參照世界衛生組織(WHO)制定的實體腫瘤療效評價標準〔8〕對患者治療臨床療效進行評估，共分為完全緩解、部分緩解、穩定及進展，其中完全緩解率及部分緩解率記為總有效率。并記錄兩組治療過程中出現的不良反應，包括神經毒性、惡心嘔吐、血小板減少及口腔炎。治療前及治療后3個月采集空腹靜脈血，并采用流式細胞術法檢測血中自然殺傷(NK)細胞、CD3+、CD4+、CD8+T細胞水平，于治療前及治療后3個月腸鏡時采集，采用酶聯免疫吸附法檢測樣品中PTEN、PI3K水平，所用試劑盒及抗體均購買自南京福麥斯生物科技公司。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療臨床療效比較 治療后，觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組治療臨床療效比較(n，n=99)

2.2兩組PTEN、PI3K水平比較 治療后，兩組PTEN水平顯著升高(P<0.05)，PI3K水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組PTEN水平顯著高于對照組(P<0.05)，且PI3K水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組PTEN、PI3K水平檢測結果

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05，表3同

2.3兩組免疫指標比較 兩組治療前后NK細胞、CD3+、CD4+、CD8+T細胞差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組血中NK細胞、CD3+、CD4+T細胞水平顯著高于對照組(P<0.05)，CD8+T細胞水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組免疫指標比較

2.4兩組藥物不良反應比較 治療后，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組藥物不良反應比較(n，n=99)

3 討 論

近年來隨著我國人口老齡化趨勢的不斷加重，我國臨床中大腸癌發病率逐年升高，因而老年結腸癌的死亡率及發病率逐漸增加〔9，10〕。一般情況下，老年結腸癌患者體內的多種臟器功能衰退，如肝腎功能減退，藥物代謝排泄能力降低，進而導致藥物毒性增加〔11〕。老年結腸癌患者在采用化療方案進行治療時，有效安全顯得更為重要。奧沙利鉑是臨床中應用較廣的治療晚期結直腸癌的化療藥物，其可有效改善患者生活質量并延長患者生存期〔12〕。奧沙利鉑屬于卡鉑、順鉑之后金屬鈧金屬藥物，其可通過產生烷化物以DNA為特定靶點，與DNA鏈上G共價結合，損傷DNA，抑制DNA合成復制加速細胞死亡〔13〕。奧沙利鉑可通過細胞凋亡作用有效起到殺傷腫瘤細胞的作用，但其存在多種藥物不良反應、免疫抑制等多種問題而限制其臨床應用。姜黃素是近年來研究較多的莪術、姜黃、郁金等提取的天然多酚類化合物，其具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤的作用，其在對腫瘤患者進行治療時具有較高的應用價值，目前已成為第三代腫瘤化療預防性藥物〔14〕。

本研究分析認為，腫瘤患者多表現為T淋巴細胞亞群降低及NK細胞活性減弱，采用姜黃素治療后可有效改善患者體內T淋巴細胞亞群及NK細胞活性，增強患者體內免疫監視功能，促進NK細胞及T細胞直接分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞，正氣清除腫瘤細胞能力，抑制腫瘤細胞生長。PTEN是體內重要的腫瘤抑制蛋白，具有蛋白磷酸酶及脂質磷酸酶的雙重活性，拮抗PI3K及AKT活性，進而起到抑制腫瘤的作用〔15〕。

綜上，采用老年結腸癌患者采用姜黃素聯合奧沙利鉑治療后，可顯著改善患者體內PTEN、PI3K水平，有助于提高免疫細胞水平，具有較高的應用價值。但本組研究臨床樣本數較少，且未對患者進行長期隨訪，有待后續深入研究。