血清IL-18、IL-33及sST2水平與老年女性慢性阻塞肺疾病患者急性加重的相關(guān)性

湯東杰 連銘鋒

(廈門市婦幼保健院 廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院，福建 廈門 361000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)生原因可能與肺部發(fā)育不良、遺傳、氣道反應(yīng)性增高等內(nèi)因及空氣污染、吸入化學(xué)與粉塵物質(zhì)、吸煙等外因存在一定關(guān)聯(lián)，并以持續(xù)氣流受限為主要特征〔1〕。隨著病情的不斷進(jìn)展，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，尤其對(duì)于急性加重期患者而言，其全身炎癥明顯加劇，促使炎性因子水平增加，并進(jìn)一步致使抗炎反應(yīng)代償性增強(qiáng)〔2〕。有文獻(xiàn)表明，促炎細(xì)胞因子及T淋巴細(xì)胞可參與調(diào)節(jié)該疾病呼吸道炎癥的出現(xiàn)，其中白細(xì)胞介素(IL)-33可通過(guò)T淋巴細(xì)胞分泌，利于調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞活化與增殖，基質(zhì)裂解素(ST)2為IL-33的目標(biāo)受體，而可溶性ST(sST)2可與機(jī)體內(nèi)IL-33結(jié)合(競(jìng)爭(zhēng)性)，且該指標(biāo)水平的變化與肺部疾病、心力衰竭等預(yù)后有關(guān)〔3〕。此外，IL-18為前炎癥因子，可參與炎癥反應(yīng)〔4〕。基于此，本研究進(jìn)一步探討血清IL-18、IL-33及sST2水平與老年女性COPD患者急性加重的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年12月廈門市婦幼保健院接受治療的163例老年女性COPD患者的臨床資料，依據(jù)其病情發(fā)作情況進(jìn)行分組，分別為急性加重期組(呼吸道癥狀急性加重，且癥狀變化程度高于日常變異，60例)與穩(wěn)定期組(經(jīng)治療后癥狀緩解，且近3個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)急性發(fā)作現(xiàn)象，103例)，同時(shí)將同期在醫(yī)院接受健康檢查的27例老年女性健康志愿者的臨床資料組成對(duì)照組。急性加重期組：年齡60～79〔平均(69.72±3.25)〕歲；體重指數(shù)(BMI)18.3～24.9〔平均(21.65±1.27)〕kg/m2；吸煙指數(shù)12～24〔平均(18.29±1.67)〕包/年；病程2～6〔平均(3.97±1.34)〕年；受教育程度：初中12例，高中/中專30例，大專及以上18例。穩(wěn)定期組：年齡60～78〔平均(69.68±3.31)〕歲；BMI 18.4～25.2〔平均(21.76±1.21)〕kg/m2；吸煙指數(shù)13～24〔平均(18.34±1.72)〕包/年；病程1～6〔平均(3.92±1.33)〕年；受教育程度：初中20例，高中/中專52例，大專及以上31例。對(duì)照組：年齡61～78〔平均(69.81±3.29)〕歲；BMI 18.5～25.1〔平均(21.80±1.93)〕kg/m2；受教育程度：初中5例，高中/中專14例，大專及以上8例。3組年齡、BMI及受教育程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 與《慢性阻塞性肺疾病診療指南》〔5〕內(nèi)關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者：①存在慢性咳嗽、呼吸困難、多痰等臨床表現(xiàn)者；②存在化學(xué)物質(zhì)、COPD家族史、職業(yè)粉塵、吸煙等危險(xiǎn)因素接觸史者；③第1秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.70，且通過(guò)支氣管擴(kuò)張劑治療后仍<0.70。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①COPD患者與1.2內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合；②臨床資料及影像學(xué)資料均完整者；③年齡≥60周歲者；④對(duì)照組近期無(wú)下呼吸道感染史者；⑤對(duì)照組經(jīng)肺功能檢查顯示FEV1/FVC>0.70者；⑥對(duì)照組無(wú)吸煙史者；⑦非過(guò)敏體質(zhì)者。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、支氣管良性腫瘤、心源性哮喘、外源過(guò)敏性肺泡炎者；②凝血功能障礙者；③存在寄生蟲感染者；④嚴(yán)重器官衰竭者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥近期存在創(chuàng)傷者；⑦表達(dá)障礙或精神疾病者；⑧合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑨先天性心臟病者；⑩近期存在全身使用激素及免疫調(diào)節(jié)劑治療史者。

1.4方法 ①所有入選者需在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 ml肘靜脈血，于室溫條件下靜置30 min，通過(guò)北京時(shí)代北利離心機(jī)有限公司提供的離心機(jī)，以2 500～3 000 r/min的速度離心，離心時(shí)長(zhǎng)為15 min，分離血清，提取上清液，于-70℃環(huán)境下保存待用。經(jīng)上海康朗生物科技有限公司提供的試劑盒測(cè)定血清IL-18、IL-33及sST2水平，其中IL-18采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，IL-33及sST2采用雙抗夾心法。②經(jīng)中山凱康貿(mào)易有限公司提供的肺功能檢測(cè)儀測(cè)定FEV1、FEV1/FVC及呼氣峰流量(PEF)，并詳細(xì)記錄檢測(cè)結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析，血清IL-18、IL-33及sST2水平與肺功能相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1各組血清IL-18、IL-33及sST2水平比較 急性加重期組血清IL-18、IL-33及sST2水平均明顯高于穩(wěn)定期組與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；穩(wěn)定期組患者血清IL-18、IL-33及sST2水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2各組肺功能指標(biāo)比較 急性加重期組FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC及PEF占預(yù)計(jì)值%均低于穩(wěn)定期組患者與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；穩(wěn)定期組血清FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC及PEF占預(yù)計(jì)值%均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.3相關(guān)性分析 血清IL-18、IL-33及sST2水平與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。見(jiàn)表3。

表1 各組血清IL-18、IL-33及sST2水平比較

1)對(duì)照組與急性加重期組比較，2)對(duì)照組與穩(wěn)定期組比較；3)急性加重期組與穩(wěn)定期組比較，表2同

表2 各組肺功能指標(biāo)比較

表3 血清IL-18、IL-33及sST2水平與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性

3 討 論

COPD為慢性炎癥性疾病，多種炎性介質(zhì)及炎癥細(xì)胞均可參與該疾病的發(fā)展與發(fā)生，其中反復(fù)急性加重在該疾病病程中較為普遍，且病情加重多伴隨明顯炎癥反應(yīng)加劇現(xiàn)象〔6，7〕。若未及時(shí)采取有效、針對(duì)性、合理性治療措施，可累及循環(huán)系統(tǒng)功能以及呼吸功能，出現(xiàn)呼吸睡眠障礙、慢性肺源性心臟病、自發(fā)性氣胸及慢性呼吸衰竭等，將對(duì)患者生活質(zhì)量以及身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響，嚴(yán)重者可危及生命安全〔8，9〕。

COPD屬于自身免疫性疾病，并且免疫紊亂可涉及適應(yīng)性免疫及固有免疫〔10〕。有研究指出，當(dāng)COPD患者免疫紊亂時(shí)，其Th1/Th2系統(tǒng)將明顯失衡，人體血液循環(huán)內(nèi)相關(guān)免疫細(xì)胞因子可出現(xiàn)不同程度改變〔11〕。其中，IL-33為IL-1家族中的一員，屬于Th2型細(xì)胞因子，該指標(biāo)多表達(dá)于人體上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞(暴露在外環(huán)境中)，包括肺部、胃腸道、皮膚等，其不僅可作用于機(jī)體于Th2型細(xì)胞處，還可作用于機(jī)體內(nèi)嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞〔12〕。有研究指出，呼吸道感染為慢阻肺急性加重的重要誘發(fā)因素，病原體不僅可對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生直接激活作用，還可使肺部與氣道上皮急性損傷，上述兩種因素可促使人體血液內(nèi)IL-33水平急劇上升，同時(shí)適應(yīng)性免疫及固有免疫細(xì)胞間存在一定信息攪亂現(xiàn)象，而上皮損傷及感染等將進(jìn)一步激活體內(nèi)循環(huán)免疫細(xì)胞，并促使IL-33大量釋放〔13〕。于急性加重期患者而言，穩(wěn)定期患者病原微生物感染刺激相對(duì)較小，但細(xì)胞凋亡及低水平慢性病原體刺激同樣可促使患者血液內(nèi)IL-33水平增加。本研究結(jié)果顯示，急性加重期組血清IL-33水平高于穩(wěn)定期組與對(duì)照組，與上述結(jié)論具有一致性。sST2可與人體血液內(nèi)IL-33競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制IL-33及ST2結(jié)合，而IL-33/ST2通路出現(xiàn)異常則可引發(fā)病毒感染、自身免疫性疾病與炎癥性疾病等。有文獻(xiàn)指出，sST2水平上升可能與炎癥過(guò)程、肺部組織纖維化以及調(diào)節(jié)Th2型免疫反應(yīng)存在一定關(guān)聯(lián)，且在肺部疾病死亡患者中，該指標(biāo)濃度明顯高于存活者，且該指標(biāo)可作為12個(gè)月內(nèi)預(yù)測(cè)患者死亡情況的重要生化指標(biāo)〔14〕。本研究結(jié)果顯示，急性加重期組患者sST2水平高于穩(wěn)定期組患者與對(duì)照組，提示sST2在COPD患者血液內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。IL-18屬于前炎癥因子，可對(duì)炎癥早期細(xì)胞因子產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，并參與機(jī)體炎癥反應(yīng)〔15，16〕。由于該指標(biāo)可始終存在于機(jī)體氣道炎癥反應(yīng)中，故急性加重期組患者及穩(wěn)定期組患者血清IL-18水平均明顯高于對(duì)照組。

有研究指出，COPD嚴(yán)重程度主要受未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)程度(死亡、住院、急性加重)、患者自身健康狀況、氣流受限嚴(yán)重情況等因素的影響，其中臨床多通過(guò)肺功能檢測(cè)結(jié)果對(duì)患者氣流受限情況給予評(píng)估〔17，18〕。本研究結(jié)果說(shuō)明上述IL-18、IL-33及sST2與COPD患者肺功能情況存在密切關(guān)聯(lián)，且上述指標(biāo)水平越高則提示患者氣流受限越嚴(yán)重，具有一定臨床檢測(cè)價(jià)值。因此，臨床可依據(jù)上述指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，及時(shí)評(píng)估患者氣流受限嚴(yán)重程度，并及時(shí)制定針對(duì)性質(zhì)量方案，以進(jìn)一步緩解病情，改善預(yù)后，促使患者疾病轉(zhuǎn)歸。