PPI聯合FOLFOX方案在結腸癌術后化療中對腸道黏膜屏障功能及生存質量的影響

張明惠，楊丹丹，姚光琳

（河南省直第三人民醫院內科，鄭州450000）

流行病學研究證實，結腸癌的發病率明顯上升，可達（274～593）/10 萬人[1]。臨床上，結腸癌導致患者總體生存時間縮短，影響患者的3年及5年生存率[2]。手術治療仍然是結直腸癌的主要治療方式，術后聯合靜脈化療，能夠促進癌細胞的凋亡，抑制癌細胞的復發和轉移[3]。奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX方案）是臨床上應用較為廣泛的靜脈化療方案，其能夠顯著改善患者術后高腫瘤負荷表現，改善患者的術后生存質量[4-5]。長期的臨床隨訪觀察研究發現，單純FOLFOX方案化療的臨床效果仍然較為局限，其耐藥的發生率仍然較高，患者體內的腸道黏膜損傷表現仍然較為明顯[6]。質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）能夠通過對于腸道黏膜上皮細胞H+轉運體的調控，穩定細胞膜內外的酸性環境，進而提高靜脈化療藥物治療的敏感性，提高FOLFOX方案的化療效果[7]。部分研究者探討了PPI聯合FOLFOX方案治療結腸癌術后患者的臨床效果，認為PPI的聯合治療能夠提高疾病的近期治療有效率[8]，但對于腸道黏膜屏障的改善作用研究不足。為了指導臨床上結腸癌患者的術后化療，本研究選取我院2015年3月-2017年3月收集的110例結腸癌患者，探討了PPI聯合FOLFOX方案治療的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年3月-2017年3月收集的110例結腸癌患者，所有患者均接受結腸癌根治手術，其中55例術后接受FOLFOX方案化療（對照組），另外55例患者術后采用奧美拉唑聯合FOLFOX方案治療（觀察組）。對照組，年齡34～72歲，平均（48.6±12.7）歲，男 32例、女 23例，TNM 分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期30例；腫瘤分化程度：高分化18例，中分化26例，低分化11例；腫瘤位置：右半結腸35例，左半結腸20例。觀察組，年齡32～75歲，平均（50.1±11.9）歲，男 35例、女 20例，TNM 分期：Ⅱ期21例、Ⅲ期34例；腫瘤分化程度：高分化15例，中分化29例，低分化11例；腫瘤位置：右半結腸31例，左半結腸24例。兩組患者年齡、性別、TNM分期、腫瘤分化程度、腫瘤位置比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：結腸癌患者的診斷標準參考《外科學》人民衛生出版社第8版中的標準；所有患者的診斷均以病理學結果作為標準；納入研究對象的年齡19～75歲；在我院接受結腸癌根治手術治療；符合2010年國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會（UICC/AJCC）中TNM分期標準[4]，屬于Ⅱ～Ⅲ期的患者；KPS評分≥70分；有完整的隨訪資料；本研究獲得研究對象的知情同意、醫學倫理委員會的批準。

排除標準：轉移性結腸癌；肝腎功能疾病；免疫系統疾病；血液系統疾病；對化療方案嚴重不耐受，化療周期不足2個周期。

1.2 治療方法 對照組：采用FOLFOX方案治療，奧沙利鉑（國藥準字H20064296廠家:江蘇奧賽康藥業股份有限公司），85 mg/m2，靜脈滴注，亞葉酸鈣（批號100252-201204湖州展望藥業公司），400mg/m2，靜脈滴注，氟尿嘧啶（批號:020802辰欣藥業股份有限）400 mg/m2，靜脈滴注，連續治療21 d為一個療程，連續化療6～8個療程。觀察組在采用FOLFOX方案化療的同時，聯合奧美拉唑（國藥準字H20174090海南海力制藥有限公司），40 mg，靜脈滴注，每日3次，化療前24 h內使用。觀察組FOLFOX方案連續治療21 d為一個療程，連續化療6～8個療程。

1.3 生存質量評價 生存質量評估采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量核心量表（EORTC-QLQC30）第3版[6]，該量表主要包括5個功能量表：軀體功能、認知功能、角色功能、情緒功能、社會功能，3個癥狀子量表：乏力、疼痛、惡心/嘔吐，6個單項測量項目和一個整體性生存質量評估項目，連續化療6個周期進行生存質量的評估。

1.4 檢測方法 采集入院后（或者化療藥物使用后24～48 h內）靜脈血，1 000 r/min離心 5 min，離心半徑10 cm，離心后收集上清液，采用紫外線分光光度法檢測血乳酸值及DAO水平，采用高效液相色譜法檢測乳果糖/甘露醇（L/M）值，配套試劑盒購自南京碧云天生物檢測公司，微型離心機HITETIC購自上海精密儀器有限公司。

2 結果

2.1 兩組患者化療前后的腸道屏障功能指標對比 治療前，觀察組和對照組的血清DAO、血乳酸、L/M水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清DAO、血乳酸、L/M水平均低于對照組（P＜0.05），兩組患者治療后的血清DAO、血乳酸、L/M水平較治療前均顯著的升高（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者化療前后的生存質量對比 治療前，觀察組和對照組的各維度生存質量評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的軀體功能、角色功能、認知功能、社會功能、整體生活質量評分均高于對照組（P＜0.05），觀察組的疲乏、惡心/嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲喪失、腹瀉評分低于對照組（P＜0.05），見表 2。

2.3 兩組患者化療毒副反應發生率比較 觀察組患者的腹瀉、惡心/嘔吐發生率顯著的低于對照組（P＜0.05），兩組患者的脫發、骨髓抑制、肝腎損害發生率差異不具有統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 兩組患者化療前后的腸道屏障功能指標對比（±s）Tab 1 Comparison of intestinal barrier function indexes between two groups of patients before and after chemotherapy（±s）

表1 兩組患者化療前后的腸道屏障功能指標對比（±s）Tab 1 Comparison of intestinal barrier function indexes between two groups of patients before and after chemotherapy（±s）

與本組治療前比較*P＜0.05

組別nDAO/（U/mL）血乳酸/（μg/mL）L/M治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 55 3.52±0.77 4.18±0.84* 7.68±2.03 9.11±1.84* 0.19±0.05 0.25±0.06*對照組 55 3.70±0.79 4.61±0.92* 7.44±1.96 10.53±2.16* 0.18±0.06 0.30±0.08*t-1.210 -2.560 0.631 -3.711 0.950 -3.708 P 0.229 0.012 0.530 0.000 0.344 0.000

表2 兩組患者化療前后的生存質量對比（±s，分）Tab 2 Comparison of guality of life between the two groups before and after chemotherapy（±s,score）

表2 兩組患者化療前后的生存質量對比（±s，分）Tab 2 Comparison of guality of life between the two groups before and after chemotherapy（±s,score）

與本組治療前比較*P＜0.05，與對照組比較#P＜0.05

維度 觀察組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后功能量表軀體功能 78.9±8.4 74.2±6.7*#80.2±7.2 67.2±6.5*角色功能 76.5±6.8 72.7±7.3*#77.1±6.3 68.0±7.0*認知功能 76.9±5.8 72.4±6.2*#75.5±6.1 65.3±6.5*情緒功能 57.8±6.0 58.4±7.2 59.0±6.5 58.0±6.8社會功能 55.2±6.9 54.7±6.3# 56.4±7.2 50.1±5.5*癥狀量表疲乏 27.9±5.2 38.2±6.2*#28.4±5.9 43.0±6.6疼痛 36.3±8.2 25.2±7.5* 37.5±7.0 27.0±7.8惡心/嘔吐 24.8±5.7 30.0±6.3*#25.5±6.4 36.2±8.2整體生活質量 60.2±8.3 54.1±7.9*#58.4±7.7 49.0±7.5單項癥狀呼吸困難 17.5±4.3 24.1±6.6*# 18.3±4.9 29.0±6.6*失眠 20.6±5.2 28.7±7.1*# 19.8±5.8 33.2±7.1*食欲喪失 26.2±5.8 34.0±6.8*# 25.0±6.7 39.5±6.8*便秘 16.3±3.4 17.2±5.2 15.5±4.4 18.3±6.1*腹瀉 38.4±7.3 42.2±8.0*# 36.5±7.8 47.0±7.7*經濟困難 28.6±5.9 33.9±7.4*# 29.2±6.6 34.3±7.0*

表3 兩組患者化療毒副反應發生率比較[n（%）]Tab 3 Comparison of the incidence of chemotherapy side effects in the two groups[n（%）]

3 討論

不良的飲食習慣或遺傳性腸道息肉病變，均能夠促進腸道惡性腫瘤的發生，特別是在合并相關結直腸癌家族史的患者中，其發病率具有進一步的上升趨勢[9]。根治性手術治療能夠通過切除原發腫瘤病灶和可疑的轉移病灶，進而改善患者的生存預后。而FOLFOX方案能夠在術后的輔助治療過程中發揮重要作用，其對于殘留癌細胞的抑制和殺傷性作用，能夠提高手術治療效果，進一步減輕患者的高腫瘤負荷性表現[10]。但一項囊括了237例樣本量的結直腸癌術后化療的臨床分析研究可見，FOLFOX方案化療后的患者病情緩解率仍然不足35%，患者的胃腸道并發癥的發生率仍然超過了8%以上，同時生存預后的改善并不明顯[11]。因此，臨床上尋找可靠而有效的輔助性治療藥物，對于改善FOLFOX方案的化療結局，提高FOLFOX方案治療的臨床安全性均具有重要的意義。

癌細胞膜內外的酸性微環境的維持，對于提高腫瘤細胞的增殖和侵襲能力具有重要的保護性意義，其能夠提高癌細胞對于化療藥物的排泄能力，抑制化療藥物的吸收。PPI抑制劑能夠通過對于ATP酶活性的抑制作用，抑制H+的泵出，從而改變癌細胞膜外的酸性環境[12]。同時相關基礎方面的研究還證實，PPI能夠通過提高膜上轉運體的活性，促進化療藥物通過轉運體進入癌細胞內膜，提高了藥物的作用效果。

在腸道黏膜通透性上升的患者中，乳酸可透過腸道黏膜進入血循環中，DAO存在于腸道黏膜纖毛上皮中，在纖毛上皮細胞脫落和凋亡的過程中，DAO可釋放并進入血液，乳果糖經過腸道黏膜吸收，而甘露醇經過細胞吸收，在腸道黏膜通透性上升的患者中，乳果糖的吸收明顯增多，從而導致L/M的上升。本研究中兩組患者化療后的DAO、血乳酸、L/M均明顯的上升，提示不同的化療方案均能夠導致腸道黏膜通透性的增加，但觀察組患者治療后的相關指標均明顯低于對照組，提示PPI治療能夠在一定程度上保護腸道黏膜屏障，降低腸道黏膜的通透性。這主要由于PPI能夠提高細胞膜內外酸堿代謝的微環境，減少腸道黏膜上皮細胞的凋亡和壞死，保護腸道黏膜的生理性屏障。同時PPI對于H+質子泵的抑制作用，能夠參與腸道上皮細胞間縫隙蛋白的調控過程，促進縫隙蛋白的新生和修復。觀察組患者采用PPI聯合治療后的生活質量明顯的改善，同時患者的非特異性癥狀如惡心/嘔吐、乏力等評分均低于對照組，提示PPI對于結腸癌患者的病情改善作用。通過匯集不同的相關文獻，筆者認為PPI對于生活質量的改善，主要由于其下列幾個方面的作用[13-14]：（1）PPI能夠通過提高 FOLFOX 化療藥物的細胞毒性，提高化療的敏感性，進一步促進癌細胞的壞死；（2）PPI能夠通過對于腸道黏膜屏障的穩定作用，降低過度的毒素吸收導致的全身不良反應的發生，提高了患者的生活質量水平。趙加應等[8]研究者也發現，PPI聯合治療后，結腸癌患者的生活質量評分可平均上升25%以上，特別是在PPI治療時機較早或治療周期較長的患者中，其生活質量的改善程度更為明顯。部分研究者認為，PPI可能增加肝腎功能損傷的風險[15]。在本研究中發現，PPI治療的臨床安全性較為可靠，無明顯的血液系統或肝腎功能損害的表現。考慮可能與隨訪觀察時間或FOLFOX方案的治療周期的不同有關。

綜上所述，PPI聯合FOLFOX治療，能夠顯著改善結腸癌術后患者的胃腸道黏膜屏障，改善患者的生活質量，降低胃腸道反應的發生率。