醫(yī)院抗腫瘤藥使用的多變量監(jiān)測方法研究

蔣程 夏仲尼 朱立 鄭造乾 徐金波 李功華

隨著人類生存環(huán)境的變化和生活習(xí)慣的改變，腫瘤的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類健康，并已成為當(dāng)前常見的死亡原因之一。據(jù)統(tǒng)計，2010年全球腫瘤新發(fā)病例1 300萬，死亡病例760萬；預(yù)計到2030年，全球腫瘤新發(fā)病例將超過2 600萬，死亡病例將躍至1 700萬[1]?？鼓[瘤藥是治療腫瘤的重要手段之一，其合理使用是保證化療效果、延長患者生存期和提高患者生活質(zhì)量的重要前提。因此，建立一種科學(xué)、高效的方法監(jiān)測醫(yī)院抗腫瘤藥使用，為臨床合理使用抗腫瘤藥提供指導(dǎo)非常重要。然而，醫(yī)院抗腫瘤藥的品種較多，且已報道的文獻多采用傳統(tǒng)的單變量數(shù)據(jù)分析方法逐一分析不同抗腫瘤藥在不同時間的用量[2-4]，監(jiān)測效率較低，故在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上，探索醫(yī)院抗腫瘤藥使用的多變量監(jiān)測方法具有重要意義。主成分分析（principal component analysis，PCA）是一種常用的多變量數(shù)據(jù)分析算法，可從龐大的數(shù)據(jù)矩陣中提取重要信息[5]，并已成功應(yīng)用于疾病診斷[6]、藥品質(zhì)量控制[7-8]等醫(yī)藥數(shù)據(jù)分析。然而目前，將PCA算法應(yīng)用于醫(yī)院抗腫瘤藥監(jiān)測仍罕見文獻報道。本研究以我院住院患者2010至2015年共24個季度抗腫瘤藥的用量為例，通過建立PCA模型，探索醫(yī)院抗腫瘤藥使用的多變量監(jiān)測方法，以期更加系統(tǒng)、全面地了解我院抗腫瘤藥的臨床應(yīng)用情況和趨勢，為醫(yī)院抗腫瘤藥監(jiān)測提供新的方法。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取 從醫(yī)院病區(qū)藥房系統(tǒng)提取2010至2015年共24個季度我院住院患者抗腫瘤藥的用量數(shù)據(jù)（批準(zhǔn)文號以“國藥準(zhǔn)字Z”開頭的抗腫瘤中成藥未納入本次研究）。將同一品種同一規(guī)格抗腫瘤藥的用量相加，計算該品種在此規(guī)格下的總用量（部分抗腫瘤藥在某些季度未使用，將其用量值設(shè)為0）。剔除使用時間不超過2個季度的臨時性用藥，得到反映不同季度抗腫瘤藥用量的多變量數(shù)據(jù)矩陣X（I×J，I代表季度數(shù)，J代表抗腫瘤藥的品種數(shù)）。

1.2 數(shù)據(jù)分析 本研究采用PCA算法建立抗腫瘤藥使用的多變量監(jiān)測模型。首先，將矩陣X經(jīng)中心化預(yù)處理后建立PCA模型。然后，通過構(gòu)建主成分得分圖，結(jié)合主成分載荷圖，對抗腫瘤藥的使用進行整體評價，篩選變化較顯著的品種。若某一季度的得分統(tǒng)計值超出了Hotelling T295%控制限，通過構(gòu)建得分貢獻圖進一步分析得分異常的原因。最后，采用傳統(tǒng)的單變量數(shù)據(jù)分析方法逐一分析典型抗腫瘤藥在不同季度的用量，對PCA結(jié)果進行驗證。數(shù)據(jù)處理采用SIMCA-P+軟件（版本12.0，瑞典Umetrics AB公司）。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤藥使用整體評價 將同一品種同一規(guī)格的抗腫瘤藥合并，并剔除使用時間不超過2個季度的臨時性用藥后，2010至2015年期間我院住院患者使用的抗腫瘤藥共70種，包括細胞毒類52種，抗腫瘤激素11種，靶向治療藥物7種。經(jīng)整理得到反映不同季度抗腫瘤藥用量的多變量數(shù)據(jù)矩陣X（24×70）。對矩陣X進行中心化預(yù)處理后建立PCA模型。以主成分1的得分為橫坐標(biāo)，主成分2的得分為縱坐標(biāo)，構(gòu)建抗腫瘤藥用量的主成分得分圖，結(jié)果顯示2010至2015年不同季度抗腫瘤藥的主成分1得分整體呈增加趨勢；樣本23的主成分得分超出了Hotelling T295%控制限，見圖1。

圖1 抗腫瘤藥用量的主成分得分圖（“1”～“24”依次代表2010至2015年期間的24個季度）

2.2 篩選變化較顯著的品種 根據(jù)圖1，2010至2015年不同季度抗腫瘤藥用量的主成分1得分整體呈增加趨勢。以主成分1的載荷為橫坐標(biāo)，主成分2的載荷為縱坐標(biāo)，構(gòu)建主成分載荷圖，分析得分變化的原因，篩選變化較顯著的品種。抗腫瘤藥用量的主成分載荷圖見圖2。如圖所示，多數(shù)變量在主成分1上的載荷為正，表明多種抗腫瘤藥的用量與主成分1的得分呈正相關(guān)，即其用量整體呈現(xiàn)出增長的趨勢。其中，變量24、53、25、58等在主成分1上載荷的正值相對較大，表明與變量24、53、25、58相對應(yīng)的卡培他濱片0.5g、甲地孕酮分散片160mg、替吉奧膠囊20mg、比卡魯胺片50mg用量增長較顯著。

圖2 抗腫瘤藥用量的主成分載荷圖（每個點分別代表一個變量）

采用傳統(tǒng)的單變量數(shù)據(jù)分析方法逐一分析4種典型抗腫瘤藥的用量，對PCA結(jié)果進行驗證?？ㄅ嗨麨I片0.5g（變量 24）、甲地孕酮分散片 160mg（變量 53）、替吉奧膠囊 20mg（變量 25）、比卡魯胺片 50mg（變量 58）在不同季度的用量見圖3。如圖所示，2010至2015年期間卡培他濱片0.5g、甲地孕酮分散片160mg、替吉奧膠囊20mg、比卡魯胺片50mg的用量整體呈增長趨勢，與PCA結(jié)果一致。以上分析表明，采用PCA算法能有效分析抗腫瘤藥用量的整體變化趨勢，篩選出變化較顯著的品種。

圖3 典型抗腫瘤藥在不同季度的用量（a：卡培他濱片0.5g，b：甲地孕酮分散片160mg，c：替吉奧膠囊20mg，d：比卡魯胺片50mg）

2.3 分析得分異常的原因 根據(jù)圖1，樣本23的主成分得分超出了Hotelling T295%控制限，表明2015年第3季度抗腫瘤藥的用量存在異常。以不同抗腫瘤藥為橫坐標(biāo)，對應(yīng)的得分貢獻值為縱坐標(biāo)，構(gòu)建得分貢獻圖，分析得分異常的原因，見圖4。如圖所示，變量25、53、58、26等的貢獻正值相對較大，表明與變量25、53、58、26相對應(yīng)的替吉奧膠囊20mg、甲地孕酮分散片160mg、比卡魯胺片50mg、羥基脲片0.5g在2015年第3季度的用量偏高是導(dǎo)致該季度得分異常的主要原因。另外，雖然變量24在主成分1上載荷的正值最大，但其在圖4中的得分貢獻值并非最大，表明卡培他濱片0.5g的用量雖然整體呈增長趨勢，但在2015年第3季度有所回落。

圖4 2015年第3季度抗腫瘤藥用量的得分貢獻圖

以替吉奧膠囊20mg（變量25）、甲地孕酮分散片160mg（變量 53）、比卡魯胺片 50mg（變量 58）、羥基脲片0.5g（變量 26）、卡培他濱片 0.5g（變量 24）為例，分析 5種抗腫瘤藥在2015年第3季度的用量，驗證PCA結(jié)果。替吉奧膠囊20mg、甲地孕酮分散片160mg、比卡魯胺片50mg、卡培他濱片0.5g的用量見圖3，羥基脲片0.5g的用量見圖5。如圖所示，2015年第3季度替吉奧膠囊20mg、甲地孕酮分散片160mg、比卡魯胺片50mg、羥基脲片0.5g的用量與其它季度相比整體較高，卡培他濱片0.5g的用量較前幾個相鄰季度有所降低，與PCA結(jié)果一致。以上分析表明，采用PCA算法能有效監(jiān)測不同季度抗腫瘤藥的用量，篩選出用量異常的季度，并分析得分異常的原因。

圖5 羥基脲片0.5g的用量

3 討論

經(jīng)統(tǒng)計，2010至2015年期間我院腫瘤患者住院人數(shù)每年以超過10%的速度逐年增加，至2015年已達到2010年的近3倍。隨著住院人數(shù)的增加，我院多種抗腫瘤藥的用量呈現(xiàn)出增長的趨勢，其中卡培他濱片0.5g、甲地孕酮分散片160mg、替吉奧膠囊20mg、比卡魯胺片50mg用量增長較顯著。

本研究以我院住院患者2010至2015年共24個季度70種抗腫瘤藥的用量為研究對象，通過建立PCA模型探索醫(yī)院抗腫瘤藥使用監(jiān)測的新方法。結(jié)果表明，采用PCA算法能更加科學(xué)、高效的監(jiān)測醫(yī)院抗腫瘤藥的使用，無需再對70種藥物逐一進行分析，可為醫(yī)院抗腫瘤藥監(jiān)測提供新的方法，具體應(yīng)用價值在于：（1）通過建立PCA模型，對不同季度抗腫瘤藥的用量進行降維處理和可視化研究，使復(fù)雜的數(shù)據(jù)簡單化。（2）通過構(gòu)建主成分得分圖，監(jiān)測不同季度抗腫瘤藥用量的整體變化趨勢，篩選出用量異常的季度。（3）通過構(gòu)建主成分載荷圖，具體分析不同品種抗腫瘤藥的用量，篩選出變化較顯著的品種。（4）對得分統(tǒng)計值超出控制限的季度，通過構(gòu)建得分貢獻圖，分析該季度得分異常的主要原因。本研究結(jié)果可為醫(yī)院抗腫瘤藥實時監(jiān)測系統(tǒng)的建立提供理論基礎(chǔ)。