未來10年人類微生物組研究的重點(diǎn)

編譯 毛巍

基于微生物組的醫(yī)學(xué)研究設(shè)想需要一種嶄新的方法——進(jìn)一步理解宿主-微生物之間相互作用的生態(tài)和進(jìn)化關(guān)系。

新生嬰兒從母親那里獲得必需的微生物

過去10年，全世界用在人類微生物組研究上的花費(fèi)超過17億美元，主要研究項(xiàng)目集中在美國(guó)、歐盟、中國(guó)、加拿大、愛爾蘭、韓國(guó)和日本。這些投資證明了微生物組對(duì)人類健康和發(fā)展的重要性。例如，眾所周知，新生兒從母親體內(nèi)繼承身體所必需的微生物；此外，母乳中的糖類物質(zhì)無法被新生兒消化吸收，但這正是新生兒體內(nèi)發(fā)育的微生物組所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這些微生物組后來會(huì)在塑造新生兒體內(nèi)免疫系統(tǒng)過程中發(fā)揮重要作用。

目前正是這些投資獲得回報(bào)的好時(shí)機(jī)。目前最大的一項(xiàng)研究投資（約10億美元）來自美國(guó)，這項(xiàng)投資中20%的資金已經(jīng)用于人類微生物組整合計(jì)劃（iHMP）的兩個(gè)階段。2019年2月，一篇文章回顧了人類近十年微生物組研究方面的工作。iHMP的第二階段研究成果近期發(fā)表在《自然》雜志上。

到目前為止，該領(lǐng)域大部分研究都過分強(qiáng)調(diào)鑒別微生物種類。我們一直在這樣描述人類微生物組：它們的特性相對(duì)固定，很容易被描述和控制，這些特性與宿主是彼此獨(dú)立的。事實(shí)上，我認(rèn)為只有當(dāng)我們超越物種分類，并試圖去了解微生物組彼此之間以及與宿主之間復(fù)雜多變的生態(tài)和進(jìn)化關(guān)系時(shí)，才有助于發(fā)現(xiàn)治療糖尿病、癌癥和自身免疫性疾病的干預(yù)措施。

超越現(xiàn)狀

毫無疑問，由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的人類微生物組整合計(jì)劃促進(jìn)了美國(guó)和全球的人類微生物組的研究工作。其他具有類似目標(biāo)的研究項(xiàng)目也是如此，例如，歐盟的人類腸道元基因組計(jì)劃（MetaHIT，與中國(guó)合作）和其他歐洲的研究項(xiàng)目，愛爾蘭老年人元基因組學(xué)計(jì)劃（ElderMet），加拿大微生物組學(xué)倡議，以及日本人類元基因組聯(lián)盟。

2007年啟動(dòng)的人類微生物組計(jì)劃（HMP）的主要目標(biāo)之一是：創(chuàng)建集參考數(shù)據(jù)集、計(jì)算技術(shù)、分析方法和臨床實(shí)驗(yàn)方法于一體的工具箱。這項(xiàng)工作看起來已經(jīng)卓有成效：統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012—2016年，在人類微生物組計(jì)劃以外的微生物組研究工作中，約有75%接受美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的科研人員（其研究類型超過100種疾病類型）在其資助申請(qǐng)中明確表示引用了人類微生物組計(jì)劃的數(shù)據(jù)并使用了相關(guān)研究工具。

巨大成就

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)數(shù)以千計(jì)的細(xì)菌物種（以及病毒和真菌）生活在人體中，并且它們是人體不可或缺的一部分，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了醫(yī)學(xué)界傳統(tǒng)看法——傳統(tǒng)認(rèn)為，微生物僅僅是一種傳染病媒介。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)膳食纖維能刺激特定菌群產(chǎn)生關(guān)鍵的宿主信號(hào)分子（如短鏈脂肪酸），基于這一發(fā)現(xiàn)，科研人員正在嘗試采用營(yíng)養(yǎng)學(xué)方法來治療和恢復(fù)人體內(nèi)的微生物組。目前科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群移植法對(duì)治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的有效率超過90%?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)通過激活人體的免疫系統(tǒng)可以治療一部分癌癥，隨后又發(fā)現(xiàn)治療效果與癌癥患者腸道中特定的微生物群具有相關(guān)性，因此也涌現(xiàn)了一種新的癌癥療法。

微生物組研究所取得的這些進(jìn)展令業(yè)界興奮不已。

待解決問題

目前，全球基于人類微生物組所衍生的診斷和治療產(chǎn)品以及干預(yù)措施的市場(chǎng)價(jià)值估計(jì)在2.75億至4億美元之間。預(yù)計(jì)到2024年，這一數(shù)字將增加至7.5億至19億美元。在這一研究領(lǐng)域，即使有這樣可觀的政府和私人投資，關(guān)于人類微生物組依然存在著許多基本問題尚待解決。

第一，研究人員尚未就“健康微生物組的構(gòu)成”或“如何定義受損微生物組”達(dá)成一致。

第二，關(guān)于“微生物組哪些特性將成為臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查中信息最豐富的生物標(biāo)志物”仍存在不確定性。

第三，科學(xué)家們對(duì)“身體不同區(qū)域的微生物（如口腔、腸道或皮膚）之間如何相互作用”知之甚少。

第四，科學(xué)家們通過對(duì)元基因組數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)了身體每個(gè)區(qū)域?qū)τ谖⑸锝M來說是獨(dú)特的生物棲息地。這些直接來自環(huán)境樣本的DNA序列可以用于闡述微生物組的生存及其代謝能力。例如，口腔中微生物的代謝過程主要是無氧呼吸，因?yàn)檫@個(gè)區(qū)域中的氧氣含量是有限的。相比之下，在無氧的腸道中，主要的代謝過程是微生物發(fā)酵（在無氧氣的情況下從碳水化合物中提取能量）。然而，研究人員尚未研究這些微生物活動(dòng)過程中變化因素——氧氣濃度、pH值和營(yíng)養(yǎng)源等。

第五，科學(xué)研究越來越清楚地表明，微生物組對(duì)人體的發(fā)育和成熟有著不可或缺的作用，同時(shí)微生物組可以激活和維持人體免疫系統(tǒng)和新陳代謝的穩(wěn)定性。但是目前科學(xué)家尚不清楚這些涉及人體細(xì)胞和微生物的生物現(xiàn)象是如何來共同進(jìn)化的。

第六，在人類的微生物組研究中，尚未普遍考慮一些生態(tài)學(xué)的概念，包括微生物群落是如何作為一個(gè)整體來運(yùn)作的；“關(guān)鍵微生物種”是如何通過改變局部生存條件為其他微生物組的生存發(fā)展奠定基礎(chǔ)的；以及不同微生物之間“捕食者-獵物”的相互關(guān)系。

整體性觀點(diǎn)

一些研究人員已經(jīng)將微生物組視為人體的一個(gè)器官進(jìn)行研究。但即使這樣也有不盡如人意之處，因?yàn)槲⑸锶旱闹饕匦跃褪瞧淇勺冃浴诎l(fā)育過程中，一生之中以及對(duì)環(huán)境壓力或疾病都會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)。

綜上所述，發(fā)現(xiàn)微生物組療法的最有效的途徑是確定哪些微生物——以及哪些組合——在決定局部條件或影響重要細(xì)胞進(jìn)程中起到重要作用。

如果在研究人類與微生物組的協(xié)同發(fā)展機(jī)制時(shí)，依靠生物醫(yī)學(xué)研究常用的動(dòng)物模型（如小鼠和大鼠），那么人們可以了解到更多人類-微生物協(xié)同發(fā)展的知識(shí)。事實(shí)上，在臨床前，通過模式動(dòng)物研究微生物組確實(shí)會(huì)影響研究結(jié)論。

幾十年以來，進(jìn)化生物學(xué)家們一直認(rèn)為共生研究提供的進(jìn)化理論推動(dòng)了人類微生物組的研究和發(fā)展。當(dāng)然，人類-微生物組系統(tǒng)具有高度互作共生系統(tǒng)的一部分特征。舉例來看，僅由細(xì)菌所產(chǎn)生的一類小分子（短鏈脂肪酸）在宿主-微生物組的相互作用中發(fā)揮著重要作用，這些分子為腸道內(nèi)細(xì)胞提供了重要能量來源（腸道內(nèi)多數(shù)其他細(xì)胞的能量來源主要是葡萄糖），這些小分子介導(dǎo)了不同腸道微生物之間以及微生物群與人體細(xì)胞之間的相互作用。

兩條戰(zhàn)線

開發(fā)一個(gè)新的概念框架并將其應(yīng)用于人類微生物組研究，需要不同領(lǐng)域的研究人員進(jìn)行更多合作，包括進(jìn)化學(xué)、生態(tài)學(xué)、微生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)和計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域。它還要求科學(xué)家之間在如何分配數(shù)據(jù)和資源，以及目前微生物組研究的不同領(lǐng)域如何相互關(guān)聯(lián)方面做出重大改變。

那么美國(guó)在該領(lǐng)域真正需要什么？（這同樣適用于其他國(guó)家和地區(qū)。）

第一，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。微生物組研究人員尚未廣泛采用質(zhì)量控制方法來處理他們的數(shù)據(jù)，如果廣泛采用質(zhì)控方法將使結(jié)果更具可重復(fù)性，并有助于跨多個(gè)研究對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和解釋。

在可預(yù)見的未來，基于高通量分析來表征遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)或代謝物的研究仍將是常態(tài)。然而，為了獲得有價(jià)值的結(jié)果，研究人員必須采用更好的數(shù)據(jù)分享標(biāo)準(zhǔn)。

2005年成立的基因組標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)盟已經(jīng)開發(fā)出用于元基因組學(xué)數(shù)據(jù)以及環(huán)境測(cè)量和各種臨床詮釋數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)和模板。這些標(biāo)準(zhǔn)和模板已經(jīng)被人類微生物組計(jì)劃的數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心所采用。該中心是此計(jì)劃產(chǎn)生的所有內(nèi)容的公共存儲(chǔ)庫(kù)。但是這個(gè)資源并不充足，研究資助方和期刊還必須促進(jìn)科學(xué)家們?cè)跀?shù)據(jù)庫(kù)和出版物中報(bào)告微生物組數(shù)據(jù)時(shí)使用這些標(biāo)準(zhǔn)——就像在2000年至2015年早期RNA微陣列研究中所做的那樣。

第二，協(xié)調(diào)與合作。目前，27個(gè)隸屬美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究所中，有21家為人類微生物組研究工作提供外部資金支持。相關(guān)工作由跨美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院微生物組工作小組協(xié)調(diào)推進(jìn)——該組織于2012年成立了一個(gè)項(xiàng)目主任委員會(huì)，每月40多名工作人員聚集在一起討論該領(lǐng)域的重要進(jìn)展，但是這個(gè)委員會(huì)沒有預(yù)算，也沒有權(quán)力對(duì)任何資助做決定。

鑒于此，對(duì)于這樣大手筆的投資應(yīng)該設(shè)立正式的組織進(jìn)行協(xié)調(diào)和管理，研究團(tuán)體實(shí)際上一直在努力推動(dòng)成立這種正式的協(xié)調(diào)組織。而在這方面，歐盟、加拿大、愛爾蘭和日本等國(guó)比美國(guó)做得更好，例如，他們強(qiáng)制要求學(xué)術(shù)界和政府機(jī)構(gòu)或行業(yè)的研究人員之間建立伙伴關(guān)系。

由于認(rèn)識(shí)到研究微生物組需要多學(xué)科的協(xié)作，美國(guó)的33所大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)院現(xiàn)在已經(jīng)成立了各自的微生物組學(xué)中心。原則上，這些中心可以支持?jǐn)?shù)據(jù)共享要求。這些中心的研究人員同意按要求操作，甚至在匯報(bào)工作時(shí)宣傳這些共享要求。通過與期刊和出資方合作，這些中心網(wǎng)絡(luò)可以明確并促進(jìn)資源的共享，例如，生物樣本庫(kù)、分析和計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)、協(xié)議和公共數(shù)據(jù)庫(kù)。

令人鼓舞的跡象

另外一個(gè)政府機(jī)構(gòu)——美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所（NIST），正在致力于開發(fā)微生物組測(cè)序的分析標(biāo)準(zhǔn)。在未來幾個(gè)月，該機(jī)構(gòu)將就如何借鑒美國(guó)微生物組學(xué)中心經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)展開討論，可能會(huì)組建一個(gè)研究協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)。

加拿大微生物組倡議正在開發(fā)應(yīng)用于微生物組研究的國(guó)家核心資源，例如，公共數(shù)據(jù)庫(kù)和分析中心。自2008年以來，國(guó)際人體微生物組聯(lián)盟（IHMC）通過在全球各地召開會(huì)議，提高人們對(duì)數(shù)據(jù)共享和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)重要性的認(rèn)識(shí)。但是，由13個(gè)國(guó)家組成的協(xié)調(diào)微生物組研究的IHMC每年沒有工作經(jīng)費(fèi)預(yù)算，主要工作都是依賴志愿者完成，因此其發(fā)揮的作用十分有限。

微生物組的研究人員應(yīng)當(dāng)從其他學(xué)科合作發(fā)展的眾多例子中獲取靈感。以海洋學(xué)領(lǐng)域?yàn)槔?，研究占地球表?0%的生態(tài)系統(tǒng)需要昂貴的科研船、衛(wèi)星數(shù)據(jù)和高速計(jì)算機(jī)。在這種形勢(shì)下，海洋學(xué)家們不得不分享科研船、科研設(shè)備、硬件和其他資源，以促進(jìn)他們的科研工作。他們還必須在物理、化學(xué)、生物、地質(zhì)和氣象等研究方法上進(jìn)行合作，以評(píng)估驅(qū)動(dòng)海洋物理、生物地球化學(xué)和海洋食物網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)變化的因素。這些海洋研究現(xiàn)在已經(jīng)形成了全球氣候科學(xué)的基礎(chǔ)。

所以，以生態(tài)和進(jìn)化原理為基礎(chǔ)的微生物組研究的協(xié)調(diào)工作與獲取豐碩的研究成果同樣重要。