粉塵螨變應原疫苗舌下含服聯合布地奈德治療兒童過敏性哮喘臨床評價*

王文輝 ，陳 哲 ，胡 馳 ，繆學雨 ，解中敏 ，郭 磊 ，艾 濤

（1.四川省宜賓市第三人民醫院，四川 宜賓 644600； 2.新疆生產建設兵團第一師醫院，新疆 阿克蘇 843000；3.四川省成都市婦女兒童中心醫院，四川 成都 610031）

過敏性哮喘（AS）是兒童常見慢性呼吸道疾病，是指易感體質與致敏原接觸后由免疫球蛋白E（IgE）介導的過敏性疾病，近年來，發病率呈逐年增高趨勢[1]。藥物治療僅可暫時控制癥狀，無法徹底避免過敏原，停藥后易復發[2]。塵螨是兒童AS的主要誘因，可加重哮喘，降低患兒對塵螨致敏原的敏感性是防治哮喘的關鍵。特異性免疫治療（SIT）是指予以致敏變應原持續刺激機體，使機體對該變應原適應及耐受的對因療法，其中舌下免疫治療（SLIT）由于給藥便捷，易為患兒及家長接受[3]。本研究中觀察了SLIT聯合布地奈德治療兒童AS的臨床療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準:參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]診斷為AS，程度輕中度；皮膚點刺試驗顯示塵螨陽性；無心、肝、腎等重要器官功能障礙；年齡4～14歲；依從性良好，愿意接受隨訪。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒監護人簽署知情同意書。

排除標準:伴鼻息肉；皮膚過敏；既往有免疫治療史；免疫功能異常；對糖皮質激素過敏；不具備隨訪條件。

病例選擇與分組:選取宜賓市第三人民醫院兒科2015年12月至2018年6月收治的AS患兒120例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=60）

1.2 方法

兩組患兒均予相應對癥治療，并予吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Ltd，進口藥品注冊證號H20140474，規格為每支 2 mL ∶0.5 mg）霧化吸入，每次0.5 mg，每天2次，氧氣驅動霧化，每次霧化持續10 min；觀察組患兒加用SLIT:舌下含服塵螨滴劑（暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司，國藥準字S20060012，規格為每瓶 2 mL，粉塵螨滴劑 1，2，3，4，5 號的蛋白質量濃度分別為 1，10，100，333，1000 μg ／mL），于每天早餐前服用，每天1次。整個治療分為劑量遞增期和劑量維持期2個階段，其中劑量遞增期為前3周，第1，2，3周分別應用暢迪 1，2，3 號；每周 7 天分別使用 1，2，3，4，6，8，10滴；劑量維持期從第4周開始，應用暢迪4號，每天1次，每次3滴，維持1年。治療期間若出現不良反應，按藥品說明書或遵醫囑予相應處理。

1.3 觀察指標

哮喘癥狀評分[5]:1）日間評分標準，0分，無癥狀；1分，有少許短時間癥狀；2分，至少2次短時間癥狀；3分，1天中經常出現輕微癥狀，但基本不影響日常生活、工作；4分，1天中經常出現較嚴重癥狀，明顯影響日常生活、工作；5分，有嚴重癥狀，導致生活、工作無法正常進行。2）夜間評分標準，0分，無癥狀；1分，醒來1次或出現早醒；2分，醒來2次包括早醒；3分，醒來多次；4分，無法入睡。治療前后各評價1次。

用藥評分:記錄用藥總劑量，并參照世界變態反應組織（WAO）評分方法[6]進行用藥評分。

哮喘控制問卷（ACQ）[7]評分:于治療前后調查患兒哮喘發作狀況，由患兒及其家屬共同回答以下5個問題:前1周，夜間因哮喘而醒的天數；晨間哮喘發作程度；日常活動受哮喘的影響程度；是否發生過因哮喘引起的呼吸困難；哮喘出現多長時間。根據無（0分）、很少（1 分）、有些（2 分）、中度（3 分）、較嚴重（4 分）、很嚴重（5分）、極其嚴重（6分）進行計分，以所有問題得分的均值為最終得分，評分越低表示哮喘癥狀控制越好。

肺功能指標:治療前后采用MS-IOS型肺功能儀測定患兒，第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），計算兩者比值（FEV1／FVC）。

血清過敏原特異性IgE抗體（sIgE）及過敏原特異性IgG4抗體（sIgG4）水平測定:于治療前后采集患兒靜脈血，以酶聯免疫吸附（ELISA）法測定血清粉塵螨slgE及sIgG4，試劑盒購于英國Binding Site公司，按試劑盒說明書操作。

安全性:記錄治療期間患兒胸悶、口唇瘙癢、疲倦、腸胃不適等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用 SPSS 20.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。觀察組用藥初始階段出現9例不良反應（15.00%），包括胸悶、口唇瘙癢、腸胃不適各2例，疲勞3例，均輕微、持續時間短，能自行恢復，不影響治療，均無過敏性休克等嚴重不良反應。

表2 兩組患兒哮喘癥狀評分、月均用藥評分及ACQ評分比較（±s，分，n=60）

表2 兩組患兒哮喘癥狀評分、月均用藥評分及ACQ評分比較（±s，分，n=60）

注:與本組治療前比較，#P＜0.05。下表同。

組別 日間評分 夜間評分 月均用藥評分 ACQ評分觀察組對照組t值P值治療前1.25 ± 0.371.29 ± 0.310.6420.522治療后0.29 ± 0.08#0.86 ± 0.24#17.4530.000治療前0.85 ± 0.170.91 ± 0.241.5800.117治療后0.22 ± 0.09#0.37 ± 0.08#9.6490.000治療前105.25 ± 30.68109.87 ± 26.870.8770.382治療后23.57 ± 7.22#79.54 ± 24.61#16.9040.000治療前1.72 ± 0.551.67 ± 0.510.5160.607治療后0.31 ±0.08#0.84 ±0.23#16.8590.000

3 討論

在我國，粉塵螨是引發Ⅰ型過敏性疾病的主要變應原，是導致兒童哮喘反復發作的重要原因。在無法徹底避免變應原的前提下，改善患兒對變應原的耐受性尤為關鍵。SIT是目前唯一可能阻斷病情發展、實現治愈的手段，以其安全有效、服用方便等優點，特別適用于兒童，可有效改善過敏性疾病患兒的臨床癥狀，減少對癥用藥，改善其生活質量[8-9]。

表3 兩組患兒肺功能指標變化比較（±s，n=60）

表3 兩組患兒肺功能指標變化比較（±s，n=60）

組別FEV1（L） FVC（L） FEV1／FVC（%）觀察組對照組t值P值治療前1.13 ±0.241.15 ±0.250.4470.656治療后1.68 ±0.32#1.32 ±0.27#6.6600.000治療前1.64 ±0.451.62 ±0.310.2840.777治療后1.95 ±0.36#1.78 ±0.39#2.4810.015治療前68.90 ±3.1568.86 ±2.750.0740.941治療后86.15 ±2.24#74.16 ±2.87#25.5100.000

表4 兩組患兒血清sIgE及sIgG4水平比較（±s，U ／L，n=60）

表4 兩組患兒血清sIgE及sIgG4水平比較（±s，U ／L，n=60）

組別sIgE sIgG4觀察組對照組t值P值治療前82.32 ± 11.5780.74 ± 13.540.6870.493治療后65.12 ± 14.39#78.22 ± 10.585.6810.000治療前49.84 ± 15.3148.76 ± 14.290.3990.690治療后64.87 ± 13.49#49.12 ± 12.676.5920.000

SLIT需堅持進行3～6年后方見效果，且越早治療效果越好[10]。本研究結果顯示，治療1年后，觀察組哮喘癥狀評分、月均用藥評分及ACQ評分均明顯低于對照組，表明SLIT治療能改善患兒臨床癥狀及哮喘控制效果，與劉曉穎等[11]的報道一致。關于SLIT能否改善哮喘患兒肺功能目前仍有分歧。NIU等[12]對145例哮喘患兒予以塵螨SLIT治療30周后發現，患兒FVC和FEV1均明顯改善。丁蓮富等[13]認為，SLIT并不能明顯改善患兒的FEV1等肺功能指標。本研究結果顯示，治療1年后，觀察組患兒的 FEV1，FVC，FEV1／FVC 均明顯高于對照組，表明SLIT能改善患兒的肺功能。不同研究報道存在差異，可能與納入患兒病情嚴重程度、治療周期及樣本量不同有關。此外，本研究中所有患兒均無嚴重不良反應，依從性良好。

SIT能改善免疫調節反應，從而阻斷疾病進程。通過檢測血清sIgE和sIgG4水平，能判斷機體對變應原的敏感程度。過敏變應原侵入人體后主要是引發Th2型免疫反應。Th2細胞所產生的白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素13（IL-13）等因子激活Ig，并促使B細胞釋放大量IgE[14]。特異性T細胞中外周耐受雖已獲得證實，而在變應原SLIT過程中，B細胞仍具備產生特異性IgE抗體的能力。本研究結果顯示，治療1年后，對照組患兒血清slgE及slgG4與治療前相比無明顯變化，而觀察組患兒slgE較治療前明顯降低，slgG4較治療前明顯升高，表明通過SLIT，免疫應答由IgE轉變為IgG4優勢表型，IgG通過與IgE競爭變應原而對IgE介導的炎性反應起到抑制作用，緩解過敏癥狀，促使機體對過敏原免疫耐受。

綜上所述，舌下含服粉塵螨變應原疫苗聯合布地奈德治療兒童AS可改善哮喘癥狀，增強肺功能及免疫力。