艾迪注射液聯合V-DECP方案治療復發難治多發性骨髓瘤臨床研究*

車菲菲，陳 姣，萬純黔，代景瑩，黃曉兵

（四川省醫學科學院·四川省人民醫院血液科，四川 成都 610072）

多發性骨髓瘤是一種以漿細胞異常增殖為主的惡性疾病，發病機制目前尚不十分清楚[1]。近年來，隨著免疫抑制劑及蛋白酶體抑制劑等新藥物的廣泛應用，患者的生存時間逐漸延長，但隨著耐藥的發生，最終幾乎都會復發[2]。復發難治多發性骨髓瘤的治療仍以化學治療（簡稱化療）為主。V-DECP方案臨床較常用，是采用靶向治療藥物硼替佐米聯合DECP方案，可增強骨髓瘤細胞對化療藥物的敏感性，并顯著提高緩解率，延長生存期[3-4]。由于多發性骨髓瘤好發于老年人群，化療時易影響機體免疫功能，毒副作用較大。艾迪注射液由人參、黃芪、刺五加、斑蝥經現代工藝制成，除有抗腫瘤活性作用外，還可提高機體免疫力[5-7]。本研究中探討了艾迪注射液聯合V-DECP方案治療復發難治多發性骨髓瘤的臨床療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準:確診為多發性骨髓瘤，并行化療等相關治療后臨床結局均符合臨床復發和完全緩解后復發的診斷標準[3]；對現有治療無反應或在前次治療結束60 d內疾病進展（即主治中）；預計生存期超過3個月；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準:嚴重心、肺、肝、腎功能不全；其他腫瘤；不能耐受本化療方案；精神系統疾病或不能配合治療。

病例選擇與分組:選取醫院2014年11月至2018年1月收治的復發難治多發性骨髓瘤患者76例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各38例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=38）

1.2 方法

兩組患者均予相應支持治療，并采用V-DECP方案:注射用硼替佐米（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20183101，規格為每支 3.5 mg）靜脈滴注，1.3 mg ／m2，第1，4，8，11天；醋酸地塞米松注射液（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H51020723，規格為每支1mL∶5mg）靜脈滴注，40 mg／d，第 1～4天；注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020857，規格為每支 0.2 g）靜脈滴注，400 mg／m2，第 1 ～4 天；依托泊苷注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H32025583，規格為每支 5 mL ∶0.1 g）靜脈滴注，100 mg／d，第1～4天；順鉑注射液（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675，規格為每支20 mL∶20 mg）靜脈滴注，20 mg／d，第1～4天。觀察組患者加用艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字Z52020236，規格為每支 10 mL）靜脈滴注，50 mL ／d，連用14 d。兩組患者均以4周為1個療程，連續3個療程。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標:治療前后采集患者靜脈血，采用BC-1800型邁瑞雙通道血常規檢測儀（濟南童鑫生物科技有限公司）檢測血紅蛋白（Hb）水平，并采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測患者 β2微球蛋白（β2-MG）和M蛋白水平，試劑盒分別購自上海冠導生物工程有限公司和上海恒渡生物科技有限公司；骨髓瘤細胞比例測定采用骨髓涂片法，由經驗豐富的血液?？漆t師顯微鏡下計數；CD4+和CD8+水平采用FACSCantoⅡ型流式細胞儀（Becton，Dickinson and Company）檢測，試劑盒購自上海研謹生物科技有限公司；均嚴格按說明書操作。

療效判定[8]:完全緩解（CR），血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞＜5%；很好的部分緩解（VGPR），血清蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍呈陽性，或M蛋白降低≥90% 且尿 M 蛋白 ＜ 100 mg／24 h；部分緩解（PR），血清M蛋白降低≥50%，24 h尿M蛋白降低≥90%或降至 ＜ 200 mg／24 h；疾病進展（PD），符合以下 1 項即可，血清M蛋白升高≥25%或M蛋白增加≥10 g／L，尿M蛋白升高≥25%，循環漿細胞增加≥50%，骨髓漿細胞比例升高≥25%；疾病穩定（SD），不符合CR，VGPR，PR，PD標準，同時無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。總有效=CR+VGPR+PR。

安全性:統計白細胞計數、周圍神經病變、消化道反應、感染、脫發等不良反應發生情況。藥品不良反應參照國際腫瘤組織毒副作用統一命名法的標準（NCI CTCAE3.0）判斷[9]。

1.4 統計學處理

采用SPSS19.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（% ）表示，行 χ2／Fisher確切概率法檢驗。檢驗水準 α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者實驗室指標水平比較（±s，n=38）

表2 兩組患者實驗室指標水平比較（±s，n=38）

注:與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。

組別 骨髓瘤細胞（%） β2-MG（μg／mL） M 蛋白（×10-2） Hb（g／L）觀察組對照組t值P值治療前57.23 ± 3.2856.59 ± 3.510.2270.402治療后10.37 ± 2.52*18.41 ± 3.86*2.8760.002治療前8.62 ± 2.188.87 ± 2.260.3870.344治療后2.47 ± 0.63*5.71 ± 1.08*2.4940.007治療前55.36 ± 5.7354.86 ± 6.040.4870.309治療后22.17 ± 3.28*34.17 ± 3.89*14.879＜ 0.001治療前72.34 ± 4.2373.47 ± 4.771.1170.129治療后103.27 ± 8.75*87.33 ± 5.62*20.652＜ 0.001

3 討論

目前，對于復發難治多發性骨髓瘤，治療多以造血干細胞移植和化療為主，但由于患者多為老年人，造血干細胞移植的風險大、花費高，較少患者選用，多數選擇以化療為主[2]。但患者大多經歷過多次化療，且對一線、二線的化療方案存在耐藥[8]。制訂化療方案時需考慮先前治療的方案，先前方案的緩解程度和持續時間，復發后疾病侵襲情況，患者目前體能狀態等多個因素[9]。V-DECP方案是在DECP方案基礎上加用硼替佐米[3]。硼替佐米為新型蛋白酶體抑制劑，可調控信號轉導，促腫瘤細胞凋亡，治療多發性骨髓瘤療效較好，可使初診和復發難治患者獲得較高的完全緩解率[10]。艾迪注射液含有人參、黃芪、刺五加、斑蝥等有效成分，具有抑制腫瘤細胞增殖、調節機體免疫功能的作用[4]，可減少不良反應，提高機體免疫力[11]。

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=38]

表4 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（n=38）

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=38]

本研究中，觀察組總有效率為68.42%，明顯高于對照組的44.74%，且治療后觀察組患者骨髓瘤細胞、β2-MG、M蛋白及Hb改善幅度均明顯大于對照組，提示觀察組治療方案效果較對照組更佳。骨髓瘤細胞主要是骨髓中漿細胞，其比例超過30%是診斷多發性骨髓瘤的主要標準，它可分泌β2-MG和M蛋白。β2-MG是一種小分子球蛋白，正常情況下，含量較穩定，多發性骨髓瘤患者體內合成釋放量明顯增加，且與骨髓瘤細胞總數呈正相關。M蛋白為骨髓瘤細胞克隆產生的分子結構相同的單株免疫球蛋白或輕鏈片段，多發性骨髓瘤患者可明顯升高。V-DECP方案中順鉑可干擾細胞DNA復制，并可與胞漿及細胞核蛋白結合，對腫瘤細胞具有較強的殺傷作用，對VAD或TD方案治療失敗的復發和難治多發性骨髓瘤仍有較好的效果，再加上硼替佐米幾乎在骨髓瘤的任一階段都具有高度的活性，可維持V-DECP方案較高的有效率。此外，艾迪注射液中斑蝥的有效成分可干擾DNA和RNA合成，抑制腫瘤細胞增殖，并作用于骨髓造血系統，從而起到治療作用[12]。同時，人參的皂苷成分可抑制細胞周期相關蛋白依賴的蛋白激酶活性，使腫瘤細胞增殖過程受阻，并可促進腫瘤細胞自噬，誘導其凋亡，抑制腫瘤的侵襲和轉移等[13]。刺五加中的刺五加多糖及苷類還有阻止細胞有絲分裂周期微管形成和誘導微管解聚的作用，使細胞滯停于有絲分裂中期，起到抑制腫瘤細胞增殖的作用[14]，故觀察組總有效率及各指標變化程度大于對照組。

多發性骨髓瘤患者多伴有細胞免疫功能失調，表現為T細胞表型異常和功能缺陷[15]，加之老年患者本身免疫功能相對低下和化療藥物對免疫功能的損傷，使患者免疫功能較差，易出現繼發感染。T淋巴細胞在人體免疫功能中發揮重要作用，CD4+／CD8+能反映細胞免疫功能狀態，代表人體細胞免疫水平。本研究結果顯示，觀察組免疫指標優于對照組，說明觀察組患者免疫功能提高更明顯。艾迪注射液中黃芪可健脾補氣，其有效成分黃芪多糖具有增強T細胞和自然殺傷（NK）細胞活性的功能，可刺激T細胞持續不斷地產生大量干擾素，還可提高非特異性免疫網狀系統的吞噬能力，從而增強機體免疫功能[14]；同時，艾迪注射液中刺五加可提高機體對疲勞、應激、損傷等的修復能力，并可升高白細胞，減輕化療藥物的副作用，提高機體的免疫功能[16]。且觀察組方案不會增加不良反應。

綜上所述，艾迪注射液聯合V-DECP方案治療復發難治多發性骨髓瘤，可提高患者的免疫功能。