9種慢性病的臨床指南中的潛在藥物相互作用研究

張宏 張亞同 王鈺 孫雪林 胡欣

中圖分類號 R969.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）03-0289-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.01

摘 要 目的：提高醫務人員對潛在藥物相互作用（以下簡稱“藥物相互作用”）的認識，減少因藥物相互作用導致的藥品不良事件，為慢性病臨床指南制定提供參考。方法：依據《中國居民營養與慢性病調查報告》與相關文獻，選取9種常見慢性病（高血壓、2型糖尿病、血脂異常、抑郁、原發性肺癌、類風濕性關節炎、缺血性腦卒中、慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病）對應的由中華醫學會或國家衛生和計劃生育委員會牽頭制訂的最新的臨床指南，評估指南中藥物相互作用方面的完善程度。檢索Micromedex、Stockleys Drug Interactions、Medscape、Adverse Drug Interactions：A Handbook for prescribers和藥品說明書等數據庫或資料，以與其他慢性病共存可能性最大及發病率最高的高血壓、2型糖尿病、血脂異常疾病的臨床指南為中心，統計這3種慢性病的指南推薦藥物與除自身外的8種慢性病指南推薦藥物之間相互作用的數量（包括輕/中度及嚴重藥物相互作用），同時統計具有嚴重相互作用數量較多的藥物。結果：尚無指南提及共患病推薦藥物之間相互作用。高血壓、2型糖尿病、血脂異常臨床推薦藥物與除自身外的8種疾病臨床指南推薦治療藥物之間具有輕/中度藥物相互作用的數量分別為759、681、68個，具有嚴重藥物相互作用的數量分別為262、17、37個。存在嚴重相互作用數量較多的藥物為地高辛（24個）、阿司匹林（22個）、利尿劑（12種藥物，14～17個）等。結論：當患者同時患有多種慢性病時，臨床藥師用藥需關注藥物相互作用的問題，本研究選取的慢性病臨床指南仍待完善藥物相互作用的內容。

關鍵詞 潛在藥物相互作用；臨床指南；慢性病；完善程度

ABSTRACT OBJECTIVE： To reduce ADEs due to potential drug interaction （short for drug interaction） by improving medical staffs recognition， and to provide reference for making clinical guidelines for chronic disease. METHODS： According to the Survey Reprots on Chinese Residents Nutrition and Chronic Disease and related literatures， nine common chronic diseases （hypertension， type 2 diabetes mellitus， dyslipidemia， depression， primary lung cancer， rheumatoid arthritis， ischemic stroke， chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease） and latest corresponding clinical guidelines， developed by the Chinese Medical Association or National Health and Family Planning Commission were selected to evaluate the improvement of drug interaction in the guidelines. Retrieving Micromedex， Stockleys Drug Interactions， Medscape， Adverse drug interactions： A Handbook for prescribers and drug instructions， centered on the clinical guidelines for hypertension， type 2 diabetes and dyslipidemia， which were most likely to coexist with other chronic diseases and had the highest incidence， the number of drug interactions （mild/medium and severe drug interaction） of drugs recommended by 3 chronic disease guidelines and 8 other guidelines were counted， and drugs with a large number of severe drug interactions were also counted. RESULTS： There was no guideline to discussing the interaction between recommended drugs for comorbidity. The number of mild/mediuem drug reactions recommended by clinical guidelines for hypertension， type 2 diabetes， dyslipidemia and other 8 disease were 759， 681 and 68， respectively； those of severe drug interaction were 262， 17 and 37， respectively. The drugs with a high number of severe drug interactions were digoxin （24）， aspirin （22）， diuretics （12 kinds of drugs， 14-17）. CONCLUSIONS： When patients suffer from multiple chronic diseases， clinical pharmacists should pay attention to drug interactions. Selected clinical guidelines for chronic diseases still need to be completed the content of drug interactions.

KEYWORDS Potential drug interaction； Clinical guideline； Chronic disease； Improvement degree

2013年國家衛生和計劃生育委員會（以下簡稱“國家衛計委”）統計信息中心發布的《2013第五次國家衛生服務調查分析報告》[1]顯示，60歲及以上老年人群患兩種及以上慢性病的比例為16.2%。慢性病共存、合用藥物增加，產生潛在藥物相互作用（以下簡稱“藥物相互作用”）的可能性增大。一項涉及18 820例患者的前瞻性調查研究[2]發現，患者隨訪6個月以上，由于藥物相互作用導致患者再入院率為6.5%，增加了大量醫療支出 。由于藥物相互作用導致的患者再入院率可能被低估，因為部分相互作用是以藥物不良反應的形式上報的[3-4]。 國外一項針對12個指南推薦藥物之間相互作用的系統評價[5]顯示，2型糖尿病（T2DM）、抑郁、慢性心力衰竭與除自身外11個疾病指南推薦藥物之間存在數量較多的潛在嚴重相互作用，且多種慢性病共存時指南的適用性不強[6]。國內也有對結核病指南推薦藥物的相互作用的研究[7]，但是缺乏針對慢性病指南推薦藥物間潛在相互作用的系統評價。此外，有調查發現即使是醫學專業人員對藥物相互作用的認識也不足[8]。因此，筆者在本研究中系統評價國內常見慢性病指南的藥物相互作用方面的完善程度、多種慢性病指南推薦藥物間相互作用數量和產生嚴重相互作用數量高的藥物，以提高醫務人員對藥物相互作用的認識，減少患者因藥物相互作用導致的藥品不良事件，給多種慢性病共存的患者的藥物治療和慢性病指南修訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 慢性病及相關指南的選擇

慢性病選擇：參考《中國居民營養與慢性病狀況報告》[9]及相關文獻[10-13]，選取患病率較高的高血壓、T2DM、血脂異常、抑郁、原發性肺癌、類風濕性關節炎（RA）、缺血性腦卒中、慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病（COPD）共9種慢性病。選取由中華醫學會或者國家衛計委牽頭制定的9種慢性病最新的防治或診療指南及相關權威指南。

1.2 指南完善程度評價

根據選取指南的內容及研究目的，評價選取指南的完善程度。評價指標為：（1）是否討論常見共患病；（2）是否對共患病有具體推薦藥物；（3）是否討論共患病藥物間相互作用；（4）是否對相互作用的藥物有具體的劑量推薦。

1.3 指南推薦藥物間相互作用數量及嚴重程度統計

1.3.1 藥物相互作用檢索的數據來源及參考資源的優先順序 ①Micromedex：drug interaction[14]；②Stockleys Drug Interactions[15]；③Medscape：drug interaction checker[16]；④Adverse Drug Interactions：A Handbook for prescribers[17]；⑤藥品說明書：以上4個數據庫都沒有收錄的藥物參考藥品說明書中藥物相互作用部分。檢索查詢時權衡數據的質量和內容的詳細程度，參考資源的優先順序為①>②>④>③>⑤。如果數據庫之間信息有沖突，以藥品說明書內容為準。

1.3.2 藥物相互作用檢索方法 進入Micromedex數據庫的子庫“drug interaction”，鍵入選取的某個指南推薦的所有藥物與另一指南推薦的所有藥物，檢索并統計檢索結果中2個指南推薦藥物間所有相互作用及相互作用的嚴重程度。未被Micromedex收錄的藥物，按照參考資源的優先順序依次檢索與另一指南所有藥物的相互作用。Medscape數據庫的子庫為“drug interaction checker”，使用方法與Micromedex數據庫相同。Stockleys Drug Interactions和Adverse Drug Interactions：A Handbook for prescribers為藥物相互作用的專著，可根據藥物直接進行藥物相互作用檢索。

1.3.3 藥物相互作用數量統計及嚴重程度判定標準 ①數量統計：以9種慢性疾病中與其他慢性病共存的可能性更大的3種發病率最高的慢性病（高血壓，T2DM，血脂異常）為中心，分別檢索統計3種慢性病推薦藥物與除自身外的其他8種慢性病推薦藥物間的相互作用的數量。為了便于統計分析，每種疾病每次只選擇1個藥物檢索與其他疾病的另1個藥物之間是否存在相互作用。同一個指南推薦藥物之間的相互作用不納入統計。如果1個藥物同時在2個指南中出現，那么在2個指南推薦的藥物之間相互統計時不計入共有藥物相關的相互作用[18]（例如高血壓和慢性心力衰竭的指南中均推薦利尿劑、β受體阻滯藥、血管緊張素轉化酶抑制劑作為治療藥物，那么在2種疾病推薦藥物相互作用統計時不計入上述3類藥物相關的相互作用）。②嚴重程度判定標準：根據相互作用的嚴重程度，將檢索到的藥物相互作用按照輕/中度和嚴重分為兩類。嚴重程度的判定標準參考Micromedex數據庫中藥物嚴重程度的判定標準[14]。嚴重的藥物相互作用：如果兩藥合用可能產生威脅生命的不良反應或者需要醫療干預去最小化或者預防相互作用導致的不良反應的發生；中度藥物相互作用：兩藥合用可能導致疾病惡化，可能需要改變治療方案；輕度藥物相互作用：兩藥合用可能會產生有限的臨床效應，通常不需要改變治療方案。

1.4 參考指南中推薦的存在嚴重相互作用數量多的藥物

根據“1.3”中的統計的結果，篩選出嚴重藥物相互作用，統計每一個藥物存在嚴重相互作用的數量，存在嚴重相互作用數量>5個的藥物歸類為存在嚴重相互作用數量多的藥物。同時，統計分析存在嚴重相互作用數量多的藥物容易與哪些藥物產生嚴重相互作用，以及可能導致的后果。

2 結果

2.1 疾病及指南的選擇

選取9種慢性病中常用的的9個防治指南[19-27]，見表1。另外，高血壓治療藥物還參考了第2版《高血壓合理用藥指南》[28]、RA的治療藥物參考了2010年版的《類風濕關節炎診斷及治療指南》[29]，慢性心力衰竭的用藥參考了2016年版《心力衰竭合理用藥指南》[30]。

2.2 9個參考指南的完善程度

對參考的9個指南的完善程度進行評估，除了原發性肺癌和RA的指南，其余7個指南均討論了常見的共患病。9個指南中對共患病有具體推薦藥物的有5個。沒有指南對共患病推薦藥物之間相互作用及如果存在相互作用藥物有具體的劑量推薦進行討論。9個參考指南的完善程度見表2。

2.3 各種疾病推薦藥物間輕/中度及嚴重藥物相互作用的數量

根據統計規則，分別以治療高血壓、T2DM、血脂異常的藥物為中心，查找與除自身外8種慢性病指南推薦藥物之間的相互作用。檢索統計后顯示，與高血壓治療藥物相關的藥物相互作用共有1 021個，其中輕/中度相互作用有759個，嚴重的藥物相互作用有262個； 與T2DM治療藥物相關的藥物相互作用共有698個，其中輕/中度不良相互作用有681個，嚴重的藥物相互作用有17個；與血脂異常治療藥物相關的藥物相互作用共有105個，其中輕/中度不良相互作用有68個，嚴重的藥物相互作用有37個。從統計結果可以看出，高血壓與其他慢性病指南推薦的藥物在嚴重相互作用的數量上遠多于T2DM和血脂異常。各指南推薦藥物間輕中度/嚴重藥物相互作用的數量見表3。

2.4 參考指南中推薦的存在嚴重相互作用數量多的藥物

存在嚴重相互作用數量最多的藥物是地高辛（24個），主要是與鈣離子通道阻滯藥（CCB）類或利尿劑合用時產生嚴重的相互作用，主要的嚴重后果有完全性心臟傳導阻滯和心律失常。

排名第二的是阿司匹林（22個），與利尿劑合用可能產生神經毒性，與保鉀利尿劑合用可能產生高血鉀，與降糖藥合用可能產生低血糖。

呋塞米、布美他尼、托拉塞米、氫氯噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮、吲達帕胺、美托拉宗、螺內酯、氨苯蝶啶、阿米洛利和依普利酮，共12個藥物（為了便于在表4列出，統稱為利尿劑）。每個利尿劑除與非甾體類抗炎藥存在嚴重相互作用導致高血鉀或者產生神經毒性外，部分還與地高辛、華法林、甲氨蝶呤、環孢素或順鉑合用存在嚴重相互作用，不同利尿劑存在嚴重相互作用數量為14～17個不等。

維拉帕米（13個）或地爾硫 （13個）與其他CYP3A4底物或抑制劑合用時可能增加合用藥物的濃度而產生嚴重的相互作用，例如與阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀合用時會可能增加3個他汀類藥物的濃度而增加發生肌病或橫紋肌溶解的風險。

除阿司匹林外，布洛芬、酮洛芬、萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、萘丁美酮、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布、依托考昔，共13個藥物（為了便于在表4列出，統稱為其他非甾體類抗炎藥）與利尿劑合用存在嚴重相互作用可能產生神經毒性，與保鉀利尿劑合用也存在嚴重相互作用，可能增加高血鉀發生的風險。

環孢素（11個）與部分CCB類藥物合用，可能增加環孢素的濃度，增加腎損傷及膽汁淤積的發生風險，與他汀類藥物合用可能增加發生肌病或橫紋肌溶解的風險，可能與環孢素對CYP3A4與P-糖蛋白的抑制作用有關[31]。

克唑替尼（11個）與β受體阻滯藥合用時可能進一步增加心動過緩的風險。

在本次統計中出現頻次較高的藥物見表4，這些藥物易引發相互作用。

3 討論

3.1 指南的完善程度

從指南的完善程度來看，9個參考指南對常見共患病大部分指南也進行了討論并給出了推薦的藥物，但是沒有指南討論兩種疾病推薦藥物之間相互作用對治療藥物選擇的影響、哪些相互作用是需要注意的、藥物治療方案如何調整及是否需要定期監測相應的臨床指標。在高血壓和慢性心力衰竭的合理用藥指南中[28，30]，討論了與常見共患病間的藥物相互作用，對治療方案是否需要調整及如何調整沒有具體推薦，這兩個指南對疾病的治療用藥推薦很具體，但是篇幅很長，在臨床中不便于使用。常見慢性病臨床指南仍需要進一步完善，特別是與常見的共患病推薦藥物間的相互作用需要形成具體的推薦意見。

3.2 研究慢性病指南推薦藥物間相互作用的意義

從統計分析結果可以看出，高血壓與其他常見慢性病共存時，合用藥物可能發生的不良相互作用（1 021個）的數量遠遠多于T2DM（698個）和血脂異常（105個），這可能與高血壓的治療藥物種類較多有關，所以對于高血壓與其他慢性病共存的患者，在治療過程中應該給予更多的關注。檢索統計結果也可以發現，容易發生嚴重相互作用的藥物組合，比如地高辛與CCB類藥物或利尿劑、非甾體類抗炎藥與利尿劑、維拉帕米與CYP3A4的底物或者抑制劑、環孢素與他汀類藥物等。這給臨床工作選擇藥物和藥物合用后監測指標提供了參考，臨床工作者在進行患者教育時也更有針對性，比如環孢素與他汀類藥物合用時，可增加肌病或橫紋肌溶解的風險，當患者必須使用這兩個藥物時，藥師或醫師應該告知患者如果出現用藥原因外解釋不了的肌肉酸痛的癥狀后應該及時就醫，并且監測患者的肌酸激酶等指標。在臨床工作中尤其需要關注代謝酶的強誘導劑或抑制劑對其他藥物的影響，如有報道卡馬西平（強的CYP3A4的誘導劑）與非洛地平（CYP3A4的底物）合用導致血壓控制不佳[31-32]。

3.3 更高質量的數據庫和醫療決策支持系統需要應用性更強的臨床試驗

正確認識藥物之間的相互作用不僅可以避免或減少不良事件的發生，還可能帶來臨床獲益，比如環孢素與紫杉醇合用可提高紫杉醇的藥物濃度[33]。但是臨床工作者缺乏藥物相互作用相關的知識和處理經驗，導致在實際工作中，部分患者可能因為藥物相互作用導致療效不佳或者出現毒副作用，需要一個長期調藥的過程，不僅影響患者的健康而且浪費了大量的醫療資源。為了解決這一問題，有的醫療決策支持系統雖然提供了相互作用可能會發生的提醒，但是缺乏高質量的指南或者數據庫支持，相互作用提醒沒有經過篩選，患者用藥種類較多時提醒特別多，并且沒有針對性和具體的建議，使得相關提醒并沒有起到預期的效果，后期需要開發更高質量的服務工具[34]。更系統的高質量的數據需要由專業的藥學人員根據高質量的研究結果決定哪些藥物相互作用需要警惕，是否需要調整藥物治療方案以及如何調整。對于常見慢性病用藥的臨床試驗，可以考慮放寬納入標準，將常見的共患病納入研究目標，特別是藥物上市后再評價的人群，這樣不僅可以監測藥物相互作用對治療的影響，也可以監測藥物與疾病之間的影響，這可增強藥物臨床研究的應用性，也節約了后期反復評價的成本。

3.4 研究的局限性

為了統計方便，在本研究中，每種疾病只考慮了1個治療藥物，但是在實際工作中有些慢性病患者在治療一種疾病時需要合用2個及以上的藥物，比如對于某些高血壓患者，一種藥物難以控制血壓，可能需要用2個及以上的抗高血壓藥，抗高血壓藥之間也會存在潛在嚴重的相互作用。而且有些患者可能會自行購買非處方藥，所以在實際用藥中，藥物之間可能產生的相互作用的數量和類型遠比本次統計得更多。

本文相互作用檢索時主要參考Micromedex數據庫，主要用Stockleys Drug Interactions和藥品說明書來補充Micromedex中未收錄的藥物。不同的數據庫的敏感性和預測性是有差異的[35]，若主要參考Micromedex 數據庫可能會導致研究結果有偏倚。后續研究可以考察不同的數據庫之間藥物相互作用檢索的敏感性和預測性的差異。而且在Micromedex數據庫中，部分潛在嚴重相互作用描述為導致某種藥物濃度改變，但是卻沒有說明濃度改變后會產生哪種或者哪些嚴重后果，或者只是濃度升高較多，沒有臨床表現，這也使得本次統計結果可能有偏差。

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（收稿日期：2018-09-14 修回日期：2018-11-29）

（編輯：劉明偉）