抗心力衰竭中藥活性成分的藥效基礎及作用機制研究

戢艷瓊 羅娟 路玲莉 張秋芳

中圖分類號 R541；R932 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）03-0427-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.29

摘 要 目的：了解抗心力衰竭中藥活性成分的藥效基礎及其作用機制，為促進中藥活性成分的合理利用及開發提供參考。方法：以“中藥活性成分”“心力衰竭”“作用機制”“心功能”“心肌重構”“Chinese medicine”“Heart failure”“Component”“Heart function”“Remodelling”等為關鍵詞，組合查詢2010年1月-2018年9月在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻，對抗心力衰竭中藥活性成分的藥效基礎及其作用機制進行總結和論述。結果與結論：共檢索到相關文獻389篇，其中有效文獻61篇。抗心力衰竭的中藥活性成分有黃酮類（葛根素、淫羊藿苷、木犀草素等）、皂苷類（人參皂苷、三七總皂苷、黃芪甲苷等）、酚酸類（丹酚酸A、丹酚酸B、姜黃素等）、生物堿類（小檗堿、川芎嗪等）、多糖類（黃芪多糖、枸杞多糖等）等，其作用機制包括減少心肌纖維化、抑制心肌肥大、促進血管內皮細胞再生、改善心肌組織微循環、抑制心肌細胞凋亡、改善心肌重構、抑制內質網應激、保護心肌收縮功能、減弱心肌損傷等；目前，抗心力衰竭的中藥活性成分在應用上存在體內吸收率不高、血藥濃度過低的局限性，研究者應利用現代技術優化中藥活性成分的藥效結構，并深入研究其作用機制，將有利于中藥活性成分的合理利用與研發。

關鍵詞 中藥活性成分；心力衰竭；藥效基礎；作用機制

心力衰竭可引起患者在休息或應激狀態下心輸出量減少和心內壓增高，是很多心血管疾病不可避免的結局，嚴重影響患者的生活質量[1]。目前，對心力衰竭的治療從早期改變血流動力學的方式轉變為針對心肌重構和神經內分泌的治療模式，聯合血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿藥、周圍血管擴張藥、強心藥及抑制心肌纖維化的藥物進行系統規范治療后，其發病率與病死率均有所下降[2]。盡管如此，心力衰竭患者年平均存活率仍僅為35%左右[3]，且長期使用現有藥物治療存在著諸多不良反應，如水電解質紊亂、內分泌紊亂等，導致其應用在一定程度上受到限制[4]。相關研究表明，中藥治療心力衰竭的毒副作用較小，具有廣泛的臨床應用前景[3，5-6]。因此，筆者以“中藥活性成分”“心力衰竭”“作用機制”“心功能”“心肌重構”“Chinese medicine”“Heart failure”“Component”“Heart function”“Remodelling”等為關鍵詞，組合查詢2010年1月-2018年9月在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻389篇，其中有效文獻61篇?，F對抗心力衰竭中藥活性成分的藥效基礎及其作用機制進行綜述，以期為中藥活性成分的合理利用及開發提供參考。

1 抗心力衰竭的中藥黃酮類活性成分

1.1 葛根素

相關研究發現[7]，葛根素可通過抑制鈉離子通道和L-型鈣離子通道、活化線粒體腺苷三磷酸（ATP）敏感型鉀離子通道減少豚鼠和大鼠的心肌缺血及心律失常，保護心肌細胞。在腹主動脈縮窄術復制的心肌肥大大鼠模型中發現，葛根素可通過上調核因子E2相關因子2（Nrf2），下調Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Keap1）及其下游的血紅素氧合酶和谷胱甘肽S-轉移酶等減少心肌纖維化[8]；在血管緊張素Ⅱ誘導的心肌肥大大鼠模型中發現，葛根素可通過調節細胞外調節蛋白激酶1/2（ERK1/2）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和核因子κB（NF-κB）通路抑制心肌肥大[9-11]；在缺血性心力衰竭大鼠模型中發現，葛根素可顯著促進血管內皮細胞生成，改善心肌組織的微循環[12]。

1.2 淫羊藿苷

相關研究發現[13-14]，淫羊藿苷可通過抑制基質金屬蛋白酶2/9的活性減少膠原蛋白新生成，抑制心肌細胞的凋亡，從而改善充血性心力衰竭模型大鼠左心室功能障礙和心室重構。本課題組前期研究發現，淫羊藿苷可顯著抑制內質網應激（ERS）誘導劑衣霉素誘導的大鼠心肌細胞的凋亡，其作用機制主要包括通過抑制葡萄糖調節蛋白78（GRP78）、GRP94和C/EBP同源蛋白（CHOP）等內質網應激相關蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）的活性，減少活性氧（ROS）的產生，降低線粒體膜電位，從而減輕內質網應激過度導致的心肌細胞損傷[15]。

1.3 木犀草素

相關研究發現[16]，木犀草素可顯著改善心肌梗死模型大鼠的心臟功能，降低心肌梗死后心肌酶和炎癥標志物的釋放，上調自噬并改善線粒體的生物合成。在糖尿病伴心功能異常模型大鼠中，木犀草素可減少心肌氧化應激并增強心功能[17]。在其他心力衰竭模型大鼠中還發現，木犀草素可促進肌漿網鈣ATP酶2α（SERCA2α）的表達，改善心肌收縮與舒張功能[18]。

2 抗心力衰竭的中藥皂苷類活性成分

2.1 人參皂苷

相關研究發現[19-21]，人參皂苷Rb1可增加心力衰竭模型大鼠的左心室收縮壓（LVSP）和左心室內壓最大上升和下降速率（±dp/dtmax），降低左心室舒張末期壓力（LVEDP）及心肌間質膠原的含量，并減輕心室重構；其改善心力衰竭的作用機制可能與抑制細胞骨架重組蛋白（Rho蛋白激酶）和磷脂酰肌醇3-激酶/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTOR）活性等有關。在缺血再灌注（I/R）心肌損傷模型大鼠中發現，人參皂苷Re可增加心肌細胞的存活率，保護心肌的收縮功能，其作用機制可能是通過上調Nrf2、谷胱甘肽半胱氨酸連接酶催化亞基（GCLC）和調節亞基（GCLM）的表達減弱心肌損傷[22]。另有相關研究發現，給缺血性心肌損傷大鼠模型注射益氣復脈注射液（主要成分為人參皂苷Re），可降低其血清中乳酸脫氫酶（LDH）、肌酐激酶（CK）、心肌羥脯氨酸的含量，并改善模型大鼠的左心室功能[23]。

2.2 三七總皂苷

在I/R心肌損傷模型大鼠中發現，三七總皂苷可通過抑制氧化應激和內質網應激相關酶的凋亡保護其心肌功能[24]；在異丙腎上腺素誘導的心肌損傷模型小鼠中發現，三七總皂苷可增加抗纖維化微小RNA（microRNA）表達，減少膠原蛋白1a1、膠原蛋白1a2，、膠原蛋白3a1的表達等，從而減少心肌纖維化[25]。孫紅丹等[26]發現三七總皂苷與丹皮酚聯用，可抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心肌成纖維細胞的生長。

2.3 黃芪甲苷

Ji Y等[27]向心力衰竭模型大鼠連續灌胃黃芪甲苷4周后發現，大鼠心房早期與晚期充盈峰速度比（E/A）和 -dp/dt顯著增加，蛋白激酶Cα（PKCα）和鈣離子敏感受體的表達升高，并恢復SERCA2α的活性，表明黃芪甲苷可通過恢復鈣穩態而促進心臟舒張功能的恢復。Dong Z等[28]研究發現，黃芪甲苷不僅能改善慢性心力衰竭模型大鼠心功能與心肌重構，增加過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）及PPARα靶點基因的表達，促進脂肪酸β氧化酶活性的恢復，還可改善線粒體的功能，增加ATP的產生。黃芪甲苷可以通過抑制炎癥小體NLRP3、白細胞介素18（IL-18）及IL-6的表達，減少原代心肌細胞的纖維化，從而保護脂多糖（LPS）誘導的心肌損傷模型大鼠[29-30]。在另外一項研究中也發現[31]，黃芪甲苷可通過抑制Toll樣受體4（TLR4）途徑，保護大鼠I/R心肌損傷。

3 抗心力衰竭的中藥酚酸類活性成分

3.1 丹酚酸A

丹酚酸A（Salvianolic acid A，SAA）主要來源于丹參，是水溶性物質，具有抗炎、抗氧化等作用，可以保護I/R損傷的心肌細胞[32-33]。相關研究表明[34]，SAA可降低心肌細胞LDH的表達，抑制細胞凋亡，減少心肌梗死面積（MIA），并通過抑制雙特異性磷酸酶2（DUSP2）介導的c-Jun氨基末端激酶（JNK）去磷酸化和激活DUSP4/16介導的ERK1/2磷酸化來發揮對I/R損傷的保護作用。SAA可增強線粒體的膜穩定性，并上調PPAR協同刺激因子1α（PGC-1α）促進線粒體的生物合成，從而減輕抗急性淋巴細胞白血病藥物（如三氧化二砷、阿霉素）引起的心臟毒性[35]。張雪等[36]采用多靶點藥動學-藥效學（PK-PD）結合模型整體評價SAA對缺血性心力衰竭模型大鼠的作用，結果發現連續灌胃4周后，SAA可改善腦鈉肽（BNP）、丙二醛、血管緊張素等指標，從而保護缺血性心力衰竭。另有研究表明[37]，SAA可通過抑制基質金屬蛋白酶的活性、心肌成纖維細胞的遷移和分化及細胞內黏附因子和IL-6的分泌，從而抑制自發性高血壓大鼠的心肌纖維化，并減輕心肌細胞的重構。

3.2 丹酚酸B

有研究發現[38]，丹酚酸B（Salvianolic acid B，SAB）可抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1途徑，保護心肌組織線粒體和細胞核的完整性，還可以促進骨髓間充質干細胞向心肌細胞轉化。在心力衰竭模型大鼠中發現，SAB可抑制ERK1/2的Thr202/Tyr204位點的磷酸化和鋅指轉錄因子GATA4、BNP的表達，從而顯著改善心力衰竭模型大鼠的心功能和心肌重構[39]。

3.3 姜黃素

姜黃素具有抗氧化應激、抗炎、減輕心肌細胞纖維化及抑制心肌細胞凋亡的作用[40-41]。在心肌梗死模型小鼠中發現，姜黃素可下調心肌梗死后沉默信息調節因子1（SIRT1）的表達，推測SIRT1的激活可能是姜黃素介導心肌保護作用的靶點[42]；在慢性心力衰竭家兔模型中發現，連續灌胃姜黃素10周，可增加家兔左室射血分數（LVEF）、左室壁縮短分數等心功能指標，并減少其心肌纖維化和心肌肥大，其作用機制可能與上調細胞增殖的負性調控因子相關蛋白3（DDK3）的表達，并降低其下游p38、JNK及凋亡信號調節激酶1（ASK1）的表達有關[43]。

4 抗心力衰竭的中藥生物堿類活性成分

4.1 小檗堿

小檗堿又被稱作為黃連素，是從中藥黃連中分離出的異喹啉類生物堿，常被作為抗菌藥而用于治療胃腸道感染，對心血管疾病也具有治療作用[44]。小檗堿可以活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶（PI3K-Akt-eNOS）信號通路，發揮抗心肌細胞凋亡作用，從而改善I/R心肌損傷[45]。小檗堿也可以通過調節Notch同型物1/Hest1-10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因/蛋白激酶B（Notch1/Hes1-PTEN/Akt）信號通路來減輕I/R心肌損傷[46]。在心肌梗死模型小鼠中發現，小檗堿可促進自噬，減弱心肌梗死后左心室重構和心臟功能障礙，其潛在的作用機制可能是通過抑制p38MAPK信號通路和活化磷酸Akt信號通路的傳導途徑來增強自噬[47]。

4.2 川芎嗪

川芎嗪，化合物名稱為2，3，5，6-四甲基吡嗪，來自中藥川芎，具有抗血小板聚集、抗心肌損傷、改善微循環、阻斷鈣通道的作用[48]。在I/R心肌損傷大鼠模型中發現，川芎嗪可通過PI3K/Akt途徑發揮抗心肌細胞凋亡的作用，并可增加一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化，促進一氧化氮（NO）的產生，從而改善模型大鼠的心功能[49]。在異丙腎上腺素誘導的新生大鼠心肌肥大模型中發現，川芎嗪也可通過降低鈣調磷酸酶的表達，改善新生大鼠心肌肥大[50]。

5 抗心力衰竭的中藥多糖類活性成分

5.1 黃芪多糖

黃芪多糖（Astragalus polysacharin，APS）可增加血漿和組織中環磷酸腺苷（cGMP）和環磷酸鳥苷（cAMP）水平，促進免疫應答，具有抗炎、抗氧化、保護血管的作用[51]。在異丙腎上腺素（ISO）誘導的心肌肥大模型大鼠中發現，黃芪多糖可通過調節腫瘤壞死因子-α/PPARγ共激活因子1α（TNF-β/PGC-1α）信號傳導途徑，減弱模型大鼠的心肌肥大，也可以通過抑制Ca2+介導的鈣調神經磷酸酶/核因子激活T細胞C3（NFATC3）和鈣調蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）活性來發揮其抗心肌肥大的作用[52-53]。在自發性高血壓大鼠及阿霉素誘導的心力衰竭模型大鼠中發現，黃芪多糖可上調抗凋亡基因和抗心肌纖維化蛋白PPAR-γ的表達，下調轉化生長因子β1（TGF-β1）的表達，從而改善大鼠的心力衰竭[54-55]。

5.2 枸杞多糖

枸杞多糖主要來自于中藥枸杞，相關研究發現[56]，枸杞多糖可以通過顯著降低I/R心肌損傷大鼠LDH及心肌促凋亡基因Bax的表達，增加Na+-K+ -ATP酶和Ca2+-ATP酶活性，減少大鼠心肌細胞凋亡。在異丙腎上腺素誘導的心力衰竭大鼠模型中發現，枸杞多糖灌胃30 d后，可顯著降低血清中心肌損傷標志酶心肌肌鈣蛋白（cTn-1）的表達，改善大鼠心室收縮與舒張功能[57]。相關研究發現[58]，microRNA-1與心功能及心力衰竭密切相關，microRNA-1過表達可使心臟收縮與舒張功能受損，心臟結構改變，從而使心臟疾病進展為心力衰竭；而枸杞多糖可抑制microRNA-1的表達，改善因microRNA-1過表達導致的大鼠心功能與心肌重構。

6 抗心力衰竭的其他中藥活性成分

五味子是一種傳統中藥，近年來，五味子活性成分在治療心血管疾病如高血壓、心肌梗死等方面顯示出潛在的藥用價值[59]。相關研究發現[60]，五味子乙素可通過降低促凋亡基因Bax的表達，下調凋亡信號調節激酶1（ASK1）的活性，上調淋巴細胞瘤2（Bcl-2）基因的活性，發揮抗心肌細胞凋亡作用；五味子乙素還可降低心肌梗死后的死亡率，延緩心肌梗死后心肌重構的進展，改善其心功能指標。

銀杏葉活性成分具有提高血管舒縮功能、降低血細胞對內皮細胞的黏附作用、抑制血小板活化、降低血脂水平、保護缺血心肌的作用；銀杏葉活性成分一方面可上調膽堿能受體M2表達，下調腎上腺素能受體β1表達，減少eNOS損傷及病理性心肌重構，從而促進大鼠心力衰竭心功能的改善；另外一方面，還可恢復脂肪酸代謝、神經鞘脂代謝、磷脂和甘油酯代謝、氨基酸代謝，從而改善能量代謝，實現對心肌缺血的保護作用[61]。

7 結語

中藥有效活性成分可通過減少心肌纖維化、抑制心肌肥大、促進血管內皮細胞再生、改善心肌組織微循環、抑制心肌細胞凋亡、改善心肌重構、抑制內質網應激、保護心肌收縮功能、減弱心肌損傷等多種作用機制實現對心力衰竭的改善作用，且對多種心血管疾病具有干預作用，從而減少或延緩其進展為心力衰竭的進程。中藥活性成分用于治療心力衰竭具有廣闊的前景，但也有不可忽視的應用局限性，如部分中藥活性成分在動物體內的吸收率不高，使得血藥濃度過低而作用效果不明顯；部分中藥活性成分復雜，作用機制不明確，相關藥理作用研究只停留在動物實驗階段，缺少臨床應用；因此，深入研究抗心力衰竭中藥活性成分的作用靶點及作用機制，優化中藥活性成分的藥效結構，改變載藥方式等，將為研發更加安全、有效的治療心力衰竭的新型藥物提供新方向與新思路。

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（收稿日期：2018-07-03 修回日期：2018-12-18）

（編輯：唐曉蓮）