分化型甲狀腺癌患者術后左甲狀腺素最佳初始劑量預測模型探討

李林通 計成 嚴思敏 桑劍鋒 葛衛紅

中圖分類號 R736.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）03-0387-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.21

摘 要 目的：構建分化型甲狀腺癌（DTC）患者術后左甲狀腺素（L-T4）初始劑量的預測模型。方法：選取南京鼓樓醫院甲狀腺乳腺外科100例DTC術后患者，收集患者性別、年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）等基礎信息和出院后定期的隨訪信息，記錄患者甲狀腺功能檢查相關數據及每次L-T4的調整劑量，采用單因素方差分析和t檢驗分析與L-T4初始劑量有顯著相關性的預測因子，采用線性回歸分析建立L-T4初始劑量的預測模型，并進行前瞻性試驗驗證。結果：單因素方差分析得出DTC術后患者L-T4初始劑量與患者年齡（P=0.01，F=3.993）、體質量（P<0.001，F=6.910）和BMI（P<0.001，F=7.698）均有顯著的相關性，線性回歸分析得出L-T4初始劑量預測模型為L-T4（μg/kg）=2.971-0.033×BMI-0.005×年齡。按經驗性給予DTC術后患者L-T4，首次隨訪患者的甲狀腺功能達標比例僅為16%（16/100）；驗證試驗中按預測模型計算的初始劑量給予L-T4，首次隨訪患者的達標比例可達63.7%（44/69）。結論：建立的DTC患者術后L-T4初始劑量的預測模型具有一定的實用性。

關鍵詞 分化型甲狀腺癌；左甲狀腺素；初始劑量；預測模型

ABSTRACT OBJECTIVE： To construct prediction model for initial dose of levothyroxine （L-T4） in differentiated thyroid cancer （DTC） patients after surgery. METHODS： A total of 100 DTC patients underwent surgery were selected from thyroid and breast surgery department in Nanjing Drum Tower Hospital. General information of patients such as gender， age， height， body mass， body mass index （BMI） and regular follow-up information after discharge were collected. Related data of thyroid function and adjusted dose of L-T4 were recorded. Single factor variance analysis and t-test were used to analyze the predictors that had significant correlation with the initial dose of L-T4. The prediction model of L-T4 initial dose was established by linear regression analysis， and was verified by prospective experiments. RESULTS： The initial dose of L-T4 in DTC post-surgery patients were significantly correlated with age （P=0.01，F=3.993）， body weight （P<0.001，F=6.910） and BMI （P<0.001，F=7.698）. Linear regression analysis showed that prediction model of initial dose of L-T4 was L-T4（μg/kg）=2.971-0.033×BMI-0.005×age. DTC post-operative patients were given L-T4 empirically， and only 16% （16/100） of the patients met the criteriaat the first follow-up of thyroicl function. In the validation test， L-T4 was given at the initial dose calculated by the prediction model， and 63.7% （44/69） of the patients reached the standard at the first follow-up. CONCLUSIONS： The established prediction model of L-T4 initial dose after DTC surgery has a certain practicality.

KEYWORDS Differentiated thyroid cancer； Levothyroxine； Initial dose； Prediction model

近年來，分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）的發病率增長迅速[1-3]，DTC的最主要治療方法是手術治療、術后碘消融治療和促甲狀腺激素（TSH）抑制治療[4]。大量研究表明，血清TSH的抑制水平高低與DTC的復發、轉移密切相關[5-6]。

為預防DTC的復發，國內外指南[7-8]推薦術后TSH抑制治療首選左甲狀腺素（L-T4），但對DTC術后L-T4的初始劑量并沒有統一的意見。對于DTC患者，DTC術后L-T4初始劑量過大時，患者會有甲狀腺功能亢進癥狀，表現為心慌、出汗、怕熱等不適，同時還會增加患者心律失常、骨質疏松的風險[9]；初始劑量不足時，患者達不到TSH抑制治療的效果，會增加DTC復發的風險，同時可能出現甲狀腺功能減退的癥狀，表現為乏力、嗜睡、體質量增加、血脂異常等[10-11]。不論L-T4初始劑量過大或不足，均會給患者帶來不適，并增加藥品不良反應及DTC復發風險。所以盡快確定DTC術后患者L-T4的初始劑量是非常有必要的。

有研究表明，許多因素會影響DTC患者L-T4的劑量，如：TSH控制目標、體質量、性別、年齡、雌激素的使用、藥物的吸收情況等[12-15]。目前對L-T4初始劑量的預測因子并沒有統一的定論，但有研究建議用體質量來計算L-T4初始劑量更準確[16]；還有一些研究建議用體表面積（Body surface area，BSA）和體質量指數（Body mass index，BMI）能更精確地預測L-T4的初始劑量[17-18]。本研究的目的是尋找與L-T4的劑量相關性更強的預測因子，最終構建一個可以預測DTC患者術后L-T4初始劑量的模型，以提高預測L-T4初始劑量的準確性，縮短術后TSH達標時間，提高患者生活質量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年3月-2016年6月于南京鼓樓醫院行甲狀腺全切除術，且術后病理證實為DTC的患者。排除標準：①年齡小于18周歲；②術后一年內妊娠；③合并嚴重心、腎功能不全及合并其他惡性腫瘤的患者。

1.2 研究設計

1.2.1 基線資料 患者住院期間記錄患者基本信息，包括年齡、性別、身高、體質量、既往史、家族史、文化程度等。術前，由臨床藥師對DTC患者進行用藥教育，告知患者L-T4需每天早餐前30～60 min空腹服用。若同時服用鈣劑、鐵劑、維生素等，需與L-T4間隔4 h以上服用?；颊邚男g后第1天開始服用L-T4，所有患者L-T4的初始劑量均為150 μg/d，每天早餐前30 min服用，并且均使用同一種左甲狀腺素鈉片（商品名：雷替斯，德國Berlin-Chemie AG公司，批準文號：H20110178，規格：100 μg）。

1.2.2 隨訪資料 患者出院后，告知患者每4～6周回院甲狀腺乳腺外科門診復查甲狀腺功能，臨床藥師記錄患者每次隨訪結果，醫師根據TSH結果調整L-T4劑量，直至甲狀腺功能達標。TSH<0.1 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）在正常范圍即為達標（FT3正常范圍3.1～6.8 pmol/L，FT4正常范圍12～22 pmol/L）。所有實驗室檢查均在南京鼓樓醫院核醫學檢驗中心完成。

1.2.3 甲狀腺功能達標后資料 患者甲狀腺功能達標后，臨床藥師記錄患者達標時L-T4用藥劑量及TSH。

1.3 數據分析

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析，預測各因子即年齡、體質量、BMI與L-T4劑量的相關性；采用單因素方差分析，性別與L-T4劑量的相關性采用t檢驗，并對這些預測因子采用多元Logistic分析，找出影響最為顯著的最佳預測因子。將患者的年齡、體質量、BMI等數據按由小到大平均分為四等份，采用單因素方差分析比較每等分患者L-T4平均劑量和TSH均值差異。初次隨訪后，采用獨立樣本T檢驗分析比較超劑量患者（TSH<0.1 mU/L，同時FT3、FT4超出正常上限者為超劑量）與未超劑量患者的體質量差異。運用線性回歸分析建立預測L-T4最佳初始劑量的模型。結果均以x±s的形式給出，P<0.05表示差異有統計意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

入選患者128例，隨訪中4例患者因在術后1年內妊娠退出研究，14例患者失訪，10例患者隨訪結束時甲狀腺功能未達到抑制治療標準（主要原因有不規律隨訪、服用其他影響L-T4吸收代謝的藥物等）。最終入組患者100例，其中86例女性、14例男性；96例為甲狀腺乳頭狀癌、4例為甲狀腺濾泡狀癌；文化程度大專及以上的45例、初中及以上40例、小學及以下15例；5例有甲狀癌家族史，13例有既往甲狀腺疾病史；平均年齡（45.58±12.9）歲（21～76歲）；平均體質量（63.09±11.45） kg （42.5～100 kg）；平均身高（1.63±0.06） m（1.50～1.85 m）；平均BMI （23.68±3.40） kg/m2（17.46～33.3 kg/m2）；達標后L-T4平均劑量（1.97±0.27） μg/kg；平均隨訪時間（198.2±77.4） d（120～510 d）。

2.2 L-T4劑量預測因子

單因素方差分析顯示，L-T4劑量與患者年齡（P=0.01，F=3.993）、體質量（P<0.001，F=6.910）和BMI（P<0.001，F=7.698）均有顯著相關性。獨立樣本t檢驗顯示，L-T4劑量與性別沒有顯著相關性（t=1.603，P=0.112）。隨著年齡和體質量的增長，患者每kg體質量需要的L-T4劑量減少，多元Logistic分析中發現，L-T4劑量與患者年齡（χ2=52.7，P=0.02）和BMI（χ2=52.7，P=0.08）顯著相關。獨立樣本t檢驗及卡方分析顯示身高、家族史、文化程度等對L-T4劑量均無顯著影響。

按年齡、體質量、BMI四等分分組的組內分析結果顯示，各組患者L-T4平均劑量差異有統計學意義，TSH均值差異無統計學意義。不同分組患者的L-T4平均劑量結果見圖1、圖2、圖3，L-T4平均劑量差異結果見表1，TSH均值差異結果見表2。

2.3 初次隨訪情況

患者初次隨訪時，100例患者中僅有16例患者達標（達標比例16%），有79例患者超劑量（超劑量比例79%），5例患者劑量不足（劑量不足比例5%）。獨立樣本t檢驗結果顯示，超劑量患者的體質量明顯小于未超劑量患者（P<0.001），分別為（59.85±8.87） kg、（75.24±12.07） kg，表明經驗性給藥對于體質量較輕的患者更容易造成L-T4超劑量。

2.4 L-T4初始劑量預測模型

多元Logistic分析顯示，L-T4初始劑量與患者年齡和BMI顯著相關，通過線性回歸分析得出L-T4初始劑量預測模型為：

L-T4（μg/kg）=2.971-0.033×BMI-0.005×年齡（r=0.54，F=18.38，P<0.001）

該回歸方程顯示，單位體質量的L-T4初始劑量與BMI和年齡呈負相關，隨著BMI和年齡增加，單位體質量的L-T4初始劑量反而降低。

2.5 驗證試驗

另外選取南京鼓樓醫院甲狀腺乳腺外科行甲狀腺切除術的DTC患者69例，術后第1天開始按預測模型計算的L-T4初始劑量進行干預。結果，初次隨訪時患者達標比例為63.7%（44/69），表明該預測模型能顯著提高患者術后的達標比例。比較達標患者與未達標患者的體質量、性別、年齡發現，體質量（P=0.162）、性別（P=0.353）和年齡（P=0.05）差異均無統計學意義。但是，達標患者的平均年齡[（43.96±13.39）歲]小于未達標患者的平均年齡[（49.03±11.11）歲]，由此可以看出該預測模型對年齡偏大患者的準確度可能低于年輕患者，這可能與年齡增長，脂肪比例增加，影響L-T4劑量的因素增多有關。

3 討論

本研究的結果表明，經驗性的給藥方法并不能準確預測DTC術后L-T4的初始劑量，醫師按經驗性給予DTC術后患者L-T4，患者初次隨訪時達標比例僅有16%，而有79%的患者表現出L-T4超劑量現象。Mistry D等[19]在對良性甲狀腺結節術后患者的研究中，比較了基于體質量法和經驗性給藥方法的準確性，發現基于體質量法僅有25%的患者初次隨訪即達標，經驗性給藥方法僅有21%的患者初次隨訪達標，表明基于體質量或經驗性給藥方法并不能很好地預測L-T4實際需要的劑量。同時，本研究發現，經驗性給藥使大部分患者給藥劑量過多。雖然DTC術后患者TSH抑制治療需要L-T4來抑制TSH，使TSH處于較低的水平，從而達到抑制腫瘤細胞生長的效果，但過度的抑制治療并不能使患者額外獲利，相反，這卻增加了患者發生藥品不良反應的風險，尤其對于老年患者以及絕經后婦女。很多研究也表明，TSH過度抑制治療有許多潛在的風險，如對組織和器官的影響，最終可導致心律失常、骨質疏松等[20]。

本研究顯示，性別對L-T4劑量沒有顯著影響，但男性的平均劑量明顯小于女性的平均劑量（L-T4劑量分別為1.86、1.99 μg/kg）。這是因為雌激素會影響甲狀腺激素的代謝與吸收，從而使女性患者需要的L-T4初始劑量增加。而本研究并沒有得出這一結論，這可能是由于男性患者樣本數不足，以至于不能觀察到性別的影響。這需要更大樣本量的后續研究來證實。

本研究觀察到BMI與L-T4劑量顯著相關，且隨著BMI的增大，患者單位體質量所需要的L-T4劑量明顯減少。這一結果也支持BMI較大的患者更容易出現L-T4超劑量給藥，而BMI正常的患者更容易出現L-T4劑量不足的結論。這很可能是因為脂肪組織只是用來儲存能量，而對L-T4劑量影響微弱，因為脂肪組織并不代謝藥物[21]，根據這一結果可以進一步猜測，基于體質量法計算L-T4劑量時，超體質量患者更容易出現L-T4超劑量現象。這同樣也可以解釋為什么老年患者所需要的劑量減少，也是由于老年患者的脂肪比例增加造成的。也有學者認為老年患者的代謝和清除能力減弱，對L-T4的代謝和清除能力減弱，從而導致老年患者需要的劑量減少[13]。同時，老年患者2型脫碘酶的活性降低，對甲狀腺激素的代謝減慢，這同樣也會導致老年患者需要的L-T4劑量減少。這表明老年患者術后L-T4劑量的影響因素較多，本研究也觀察到老年患者的L-T4劑量更難預測。

隨著DTC在老年患者的發生率越來越高，年齡作為L-T4劑量的預測因子也一直在學者們的討論之中[14]。對原發性甲減的研究中發現，隨著年齡的增長，患者需要的L-T4劑量也隨之減少[19]。一項比較男性患者、女性絕經后和絕經前患者的研究發現，年齡為影響L-T4劑量的獨立因素，而不是患者的性別、體質量變化或激素水平變化等因素[12]。同樣，本研究也發現，年齡是L-T4劑量的獨立預測因子。多元回歸分析中，年齡仍然是具有顯著影響的預測因子。有研究表明，老年患者機體對甲狀腺激素水平變化的反應性減弱[22]。而且，TSH抑制治療與心律失常的發生有關，尤其對于老年患者，心律失常的發生率更高[23]，危害也更大。所以，在關注老年患者L-T4劑量調整問題的同時，也要密切觀察心率失常等問題的發生。

病理診斷也是影響L-T4劑量的重要原因，惡性甲狀腺癌患者的L-T4初始劑量明顯高于甲狀腺結節患者的術后初始劑量[24]。在本研究中，DTC術后患者，L-T4平均劑量為（1.97±0.27） μg/kg，明顯高于良性甲狀腺結節全切術后的患者劑量（1.4～1.6 μg/kg）[13]，這主要是因為術后TSH抑制治療需要更高劑量的L-T4，才可將TSH抑制到更低的水平。同時，殘存的甲狀腺組織可以繼續產生甲狀腺激素，對術后替代的L-T4劑量產生直接的影響，本研究中患者全部行甲狀腺癌根治術，切除了肉眼可見的全部甲狀腺及峽部組織，因此可以排除殘存甲狀腺組織對結果的影響。

驗證試驗結果表明，使用該預測模型計算的L-T4初始劑量可以使63.7%的患者在初次隨訪后即達標，大大減少了患者的來院復診次數，減輕了患者因L-T4過量帶來的藥品不良反應，同時減少了劑量不足帶來的復發風險。但本研究仍有不足之處，本研究的患者BMI僅適用于17.46～33.30 kg/m2范圍內，因為沒有納入超出這一范圍的樣本數據，這可能會限制該預測模型的使用。

參考文獻

[ 1 ] LIM H，DEVESA SS，SOSA JA，et al. Trends in thyroid cancer incidence and mortality in the United States，1974- 2013[J]. JAMA，2017，317（13）：1338-1348.

[ 2 ] KITAHARA CM，SOSA JA. The changing incidence of thyroid cancer[J]. Nature Reviews Endocrinology，2016，12（11）：646-653.

[ 3 ] 周峰，吳春曉，鄭瑩，等. 1981-2010年上海市市區甲狀腺癌的發病趨勢[J].環境與職業醫學，2015，32（11）：997-1002.

[ 4 ] SCHMIDBAUER B，MENHART K，HELLWIG D，et al. Differentiated thyroid cancer-treatment：state of the art[J]. Int J Mol Sci，2017.DOI：10.3390/ijms18061292.

[ 5 ] HOVENS GC，STOKKEL MP，KIEVIT J，et al. Associations of serum thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated thyroid cancer[J]. J Clin Endocrinol Metab，2007，92（7）：2610-2615.

[ 6 ] DAVIS PJ，HERCBERGS A，LUIDENS MK，et al. Recurrence of differentiated thyroid carcinoma during full TSH suppression：is the tumor now thyroid hormone dependent？[J]. Hormones & Cancer，2015，6（1）：7-12.

[ 7 ] 中華醫學會內分泌學分會，中華醫學會外科學分會內分泌學組，中國抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會，等.甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南[J].中華核醫學與分子影像雜志，2013，33（2）：96-115.

[ 8 ] American Thyroid Association. 2015 American thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer：the American thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[S]. 2016- 05-09.

[ 9 ] DO CAO C，WEMEAU JL. Risk-benefit ratio for TSH- suppressive levothyroxine therapy in differentiated thyroid cancer[J]. Ann Endocrinol，2015.DOI：10.1016/S0003-4266（16）30014-2.

[10] DUNTAS LH. Thyroid disease and lipids[J]. Thyroid，2002，12（4）：287-293.

[11] BIONDI B，COOPER DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction[J]. Endocrine Reviews，2008，29（1）：76-131.

[12] DEVDHAR M，DROOGER R，PEHLIVANOVA M，et al. Levothyroxine replacement doses are affected by gender and weight，but not age[J]. Thyroid，2011，21（8）：821- 827.

[13] BAEHR KM，LYDEN E，TREUDE K，et al. Levothyroxine dose following thyroidectomy is affected by more than just body weight[J]. The Laryngoscope，2012，122（4）：834-838.

[14] JONKLAAS J. Sex and age differences in levothyroxine dosage requirement[J]. Endocrine Practice，2010，16（1）：71-79.

[15] 劉威，黎穎然，鄧建偉，等.積極心理干預藥學服務對甲狀腺癌術后患者用藥依從性及促甲狀腺激素的影響[J].中國藥房，2015，26（5）：686-688.

[16] SANTINI F，PINCHERA A，MARSILI A，et al. Lean body mass is a major determinant of levothyroxine dosage in the treatment of thyroid diseases[J]. J Clin Endocrinol Metab，2005，90（1）：124-127.

[17] SUKUMAR R，AGARWAL A，GUPTA S，et al. Prediction of LT4 replacement dose to achieve euthyroidism in subjects undergoing total thyroidectomy for benign thyroid disorders[J]. World J Surg，2010，34（3）：527-531.