藥物涂層球囊在支架內再狹窄治療中的應用進展

劉俊呈 司春嬰 王賀 解金紅 關懷敏

[摘要] 支架內再狹窄是冠狀動脈粥樣硬化患者經皮冠狀動脈介入術后最常見的并發癥，其確切的發病機制尚未完全清楚。藥物涂層球囊的出現為冠狀動脈介入治療提供了新的方法，然而，其臨床應用和預后評估仍缺乏共識，尤其是對冠脈支架內再狹窄中的應用效果存在爭議。本文論述了藥物涂層球囊在冠脈支架內再狹窄治療的臨床應用進展。

[關鍵詞] 支架內再狹窄;經皮冠狀動脈介入術;藥物涂層球囊;冠狀動脈

[中圖分類號] R654.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（b）-0033-04

Progress in the application of drug-coated balloon in the treatment of in-stent restenosis

LIU Juncheng1? ?SI Chunying2? ?WANG He2? ?XIE Jinhong2▲? ?GUAN Huaimin2▲

1.The First Clinical Medical College， He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou? ?450000， China; 2.Ward 3， Cardiovascular Medicine Department， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou? ? 450000， China

[Abstract] After percutaneous coronary intervention， in-stent restenosis is the most common complication in patients with coronary atherosclerosis， and its exact pathogenesis is unclear. The emergence of drug-eluting balloon provids a new method for coronary artery intervention treatment. However， there is still a lack of consensus on clinical application and prognostic evaluation， and especially the application effect of coronary in-stent restenosis is controversial. This article discusses the clinical application of drug-coated balloons in the treatment of coronary in-stent restenosis.

[Key words] In-stent restenosis; Percutaneous coronary intervention; Drug-eluting balloon; Coronary artery

中國心血管病患病率和介入治療量處于持續上升階段[1]。藥物涂層支架（drug-eluting stent，DES）是目前經皮冠狀動脈介入術（PCI）冠脈血運重建的主要方法，這使通過聚合物局部遞送抗增殖藥物成為可能，在顯著降低患者病死率的同時，也帶來一個新的棘手問題——支架內再狹窄（in stent restenosis，ISR）。盡管第2代和第3代DES進一步降低了ISR的發生率[2]，但DES置入術后再狹窄發生率依然高達5%～10%[3]。如何降低PCI術后再狹窄率是醫護人員一直努力的方向，是目前心血管領域亟待解決的問題。藥物涂層球囊（DCB）的出現為PCI術后ISR的防治提供了新的思路和選擇。本文簡要回顧當前DCB在治療ISR中的臨床應用進展。

1 支架內再狹窄

ISR定義為已放入支架的冠狀動脈病變部位由于動脈損傷和隨后的新生內膜組織增生而逐漸造成的再次狹窄[4]。ISR的發生發展是一個復雜的病理生理演變過程，確切的發生機制尚不完全清楚，同時缺乏有效的治療方法。目前認為，內皮損傷是ISR發生發展過程中的起始因素，持續的炎性反應是其中的關鍵。內皮細胞和平滑肌細胞的長期過度增殖造成血管重塑，最終導致ISR形成[5]。因此，評估ISR的潛在發病機制對指導和優化ISR的干預方法至關重要。

2 藥物涂層球囊治療ISR的臨床研究進展

多年來，人們多次嘗試將抗增殖藥物從球囊導管系統局部遞送至動脈損傷部位，DCB能夠在不置入支架的情況下通過球囊載入抑制細胞增殖藥物，將傳統球囊擴張術和藥物洗脫技術相結合。通過球囊擴張，藥物充分釋放并與冠狀動脈狹窄處血管內膜充分接觸，從損傷開始就抑制平滑肌增殖，改善和降低再狹窄率[6]。雖然DCB的應用指征和效果仍有爭議，但DCB在裸金屬支架（BMS）-ISR和DES-ISR患者中的使用已被證明非常有效，展現出獨特的優勢。

2.1 DCB的作用機制、特點及類型

2.1.1 DCB的作用機制及特點? 抑制再狹窄的持續炎性反應過程并不需要藥物的持續釋放：藥物短期暴露即可明顯阻斷早期的增生啟動因子，并長期抑制細胞增生[7]。DCB局部治療冠狀動脈狹窄時，通過加壓釋放抑制平滑肌增殖藥物，達到抑制血管內膜增生的作用。在提高藥物吸收均一性的同時，可以避免異物置入，減少內膜炎癥持續反應，縮短血管內皮愈合時間。而且完美有效地處理ISR的問題，大大降低血栓形成風險，縮短雙聯抗血小板治療時間（僅需1～3個月）[8]。與普通球囊（POBA）單純擴張術相比，DCB治療ISR能明顯降低晚期管腔丟失（late luminal loss，LLL）及主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率[9]。更重要的是，DCB可對同一區域反復使用，為患者保留了必要時的后續治療機會。

2.1.2 DCB的結構和類型? DCB有3個組成部分：氣囊、藥物和載體。氣囊類型為順應性氣囊或半順應性氣囊，其中抗增殖藥物在氣囊充氣時被釋放到血管壁上。理想情況下，球囊涂層藥物應表現出良好的親脂性，使血管壁具有較高的吸收率和藥物保持率，發揮最大的有益作用。因此，載體物質被認為是DCB的重要組成，臨床多數使用的是以紫杉醇和雷帕霉素為基礎的藥物涂層。迄今為止，全球已上市或即將上市的DCB產品大約有10余種，主要以活性藥物、不同載體分子或涂層方式來分類[10]。新型的佐他莫司涂層DCB在動物實驗中也取得了重大進展，很有可能在將來進入臨床[11]。為取得更好的安全性和有效性，新涂層藥物、涂層技術、載體球囊構造等仍在不斷嘗試、進步。

2.2 DCB的試驗研究及臨床應用

ISR是DCB臨床研究的最初推動者，也是DCB的最優選適應證。除體外實驗及動物實驗外，大量的臨床試驗對DCB治療ISR的安全性和有效性進行研究。Lee等[12]發表的一項薈萃分析比較了DCB、DES和POBA血管成形術治療ISR的效果和安全性，共納入2059例患者。相較于POBA或DES，無論在支架內LLL、靶病變血運重建率（target lesion revascularization，TLR）、再狹窄率等有效性指標，還是MACE等安全性指標，DCB均表現出明顯的優勢。因此，這項薈萃分析將DCB列為ISR的首選治療方案。類似結果在Siontis等[13]發表的薈萃分析中也得到相應證實，該薈萃分析包括27個試驗，涉及5923例患者。結果顯示，對于任何類型的冠狀動脈ISR，依維莫司洗脫支架（EES）是最有效的策略（包括血管造影結果和臨床預后效果）。其次是DCB，而依維莫司洗脫支架（EES）和紫杉醇洗脫支架之間并無差別。國內相關研究[14]也驗證了以上結論。因此，在ISR中使用DCB需要根據患者的臨床情況及造影結果進行具體評估。

2.2.1 DCB治療BMS-ISR的臨床試驗? 2017年ILLUMENATE試驗[15]是在歐洲進行的一項以評估新一代DCB安全性和有效性的一項隨機臨床研究，294例患者被隨機分入DCB組和POBA組。2年隨訪結果顯示，DCB組一期通暢率明顯高于對照組（75.9%比61.0%，P < 0.05），TLR明顯降低（12.1%比30.5%，P < 0.01），全因死亡率（6.5%比5.1%，P = 1.00）、MACE（1.6%比1.7%，P = 1.00）各組間死亡率相似。此結果在ISAR-DESIRE 3和ISAR-DESIRE 4試驗[16]中得到進一步證實，新一代的紫杉醇涂層球囊對ISR顯示出更好的血管造影結果，再一次說明DCB相較POBA對ISR具有更好的療效。Alfonso等[17]進行的RIBS V研究，對DCB和EES治療BMS-ISR的效果進行對比，EES組的最大管腔內徑和殘余狹窄程度均優于DCB，但是無統計學差異。隨訪1年時，兩組的MACE無明顯差異，提示DCB治療BMS-ISR的效果至少不差于EES。

2.2.2 DCB治療DES-ISR的臨床試驗? 除了DCB與POBA療效比較，研究者們也對DCB和DES之間進行了對比研究。Jensen等[18]進行的一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗將229例ISR患者隨機分成DCB組和DES組。隨訪結果顯示，DCB組LLL不劣于DES組[（0.03±0.40）mm比（0.20±0.70）mm，P > 0.05]，兩組靶病變失敗率無差異（16.7%比14.2%，P > 0.05）。Rosenberg等[19]評估了DCB在BMS-ISR和DES-ISR中的療效，結果顯示，相較于BMS和DES，DCB靶病變血運重建率更低（2.9%、5.8%、2.3%，P < 0.05），MACE也有所降低，但不明顯（7.8%、9.6%、5.6%，P > 0.05）。因此，推薦DCB作為治療ISR更有利的替代品。PEPCAD China ISR[20]是在中國開展的一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，此研究對比了DCB和PES（紫杉醇DES）治療DES-ISR的9個月隨訪結果。DCB治療ISR的LLL、靶病變失敗率與PES相似，但DCB顯著降低了全因死亡率。DCB治療中國冠狀動脈支架內再狹窄有更好的安全性和有效性，是治療DES-ISR的更優選擇。2017年美國經導管心血管治療學術會議（TCT）公布的最新研究結果也表明DCB治療DES-ISR效果不劣于新一代藥物洗脫支架[21-22]。

2.3 小結

隨著影像學技術的發展，越來越多的影像學證據也進一步驗證了DCB優越的療效[23-24]。相較于POBA和DES，無論在支架內LLL、TLR、再狹窄率等有效性指標，還是MACE等安全性指標均有統計學差異，進一步證實了DCB治療ISR的優越性。歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會指南以及2016中國經皮冠狀動脈介入指南推薦使用DCB治療BMS-ISR或DES-ISR，證據等級為IA[25-26]。DCB應用于ISR的處理療效良好、臨床證據充分，獲得了2016《藥物深層球囊臨床應用中國專家共識》[27]的認可和推薦。

3 DCB存在的問題、挑戰及展望

豐富的臨床證據已經證明DCB處理ISR效果良好，然而目前臨床應用和預后評估仍缺乏大規模、多中心的臨床研究及長期隨訪，尤其是中國人群的相關研究證據。目前，DCB技術尚無法克服血管彈性回縮的問題。彈性回縮與再狹窄密切相關是ISR的重要機制之一，DCB的設計需要進一步改進以減輕彈性回縮，當前的臨床藥物試驗主要集中在紫杉醇。除紫杉醇外，DCB是否能夠基于佐他莫司、依維莫司等藥物進一步改進，將是一項重要的挑戰。DCB作為DES的一種輔助治療方法，藥代動力學的變化和劑量的控制是其潛在限制，仍需進一步深入研究。

隨著中醫學的快速發展，中醫藥在PCI術后支架內再狹窄防治中的作用、機制及特點也受到了更多的關注和研究。但目前相關的中醫藥研究尚存在研究分散、樣本量小、與中醫辨證論治相關性不足等問題。尤其是中藥經方成分復雜，中藥經方或單體對于抗內皮細胞及平滑肌細胞增殖作用機制和療效有待進一步探索，全方位深入探討中醫藥防治PCI后再狹窄的作用機制及中藥涂層球囊的研發將是今后的重要研究方向。

作為一種新的介入手段，DCB為冠心病介入治療提供了新的治療理念。盡管不能完全取代DES，但隨著更多樣本的臨床試驗研究進行、新的藥物涂層抗增殖藥物的研發、制作工藝的不斷成熟及臨床經驗的不斷積累，DCB將在未來的冠脈介入治療領域中占有重要的一席之地，冠心病患者有望達到無支架置入的原始血管狀態。總之，在冠狀動脈介入治療的新時代，相信DCB會有更廣泛的應用及更廣闊的應用前景。

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（收稿日期：2019-01-15? 本文編輯：張瑜杰）