血清對氧磷酶-1研究進展

赫蘭 唐偉 于勤

[摘要] 對氧磷酶-1（PON1）是一種高密度脂蛋白相關的酯酶，在人類血清中PON1發揮著重要生理作用，其表達和活性主要受PON1基因單核苷酸多態性的影響，單核苷酸多態性與疾病的關系在個體或人群之間關聯不一致，疾病的發生是遺傳和理化因素共同作用的結果，PON1與多種疾病的相關性及機制仍不完全清楚，本文旨在探討PON1與冠心病、糖尿病、腦卒中和腫瘤等疾病的關系及可能的發病機制，為探索相關疾病治療手段及預防研究提供新的思路。

[關鍵詞] 對氧磷酶-1;基因;單核苷酸多態性;高密度脂蛋白膽固醇

[中圖分類號] R589? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0038-04

[Abstract] Paraoxonase-1 （PON1） is a high density lipoprotein-related esterase. PON1 plays an important physiological role in human serum. Its expression and activity are mainly affected by PON1 gene single nucleotide polymorphism. The relationship between single nucleotide polymorphism and disease is not consistent with individuals or populations. The occurrence of disease is the result of combination of genetical， physical and chemical factors. The relationship and mechanism between PON1 and many diseases remain unclear. This article aims to explore the relationship between PON1 and coronary heart disease， diabetes mellitus， stroke and cancer， and the possible pathogenesis， and provide new ideas for exploring the treatment and prevention of related diseases.

[Key words] Paraoxonase-1; Gene; Single nucleotide polymorphism; High density lipoprotein cholesterol

血清對氧磷酶（PON）家族包括3個基因：PON1、PON2和PON3，它們位于人類7號染色體的長臂上（q21.22）[1]，PON1屬于PON的3個成員中最受歡迎的成員，PON1是一種高密度脂蛋白相關的酯酶，具有強烈的親酯性，PON1表達和活性主要受PON1基因單核苷酸多態性（SNP）的影響，PON1已被證明與許多疾病有關[2]，包括冠狀動脈粥樣硬化性心腦病（CHD）、糖尿病、動脈粥樣硬化、各種腫瘤、腦卒中、腎臟和肝臟疾病以及黃斑變性等[3-4]，PON1基因多態性的分布隨著種族的不同而存在差異，SNP分布的種族差異可能導致群體間大的差異[5]，本文對PON1與CHD、糖尿病、腦卒中和腫瘤等疾病的關系及可能的發病機制進行綜述，為其治療及預防研究提供新的思路。

1 PON1的結構及基因多態性

人PON1是存在于多種哺乳動物物種中的鈣依賴性水解酶[6]，由354個氨基酸組成，分子量為43 kD。X線晶體學的結構分析揭示PON1為六葉型β螺旋槳結構，其中有2個鈣離子的中心通道，9個鈣離子在PON1活性中起著重要的作用，其作用取決于其在PON1內的位置，隧道內部的深處結構對PON1的構象穩定性至關重要，位于活性位點腔底部的其他鈣離子具有催化作用，并且對底物定位和酯鍵活化具有重要作用;3個螺旋位于PON1的活性部位之上：H1、H2和H3，其中H1和H2在PON1和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）相互作用中起作用[4]。人PON1基因具有多個SNP，在啟動子區中已鑒定出8個，在基因序列中有176個，其中14個有PON1水平和活性的變化，這些多態性也可能影響疾病發生的風險和疾病的嚴重程度[3]。

2 PON1與CHD

研究表明，CHD與高脂血癥、動脈粥樣硬化、低PON1活性和低HDL-C濃度有關[7-8]，已知動脈粥樣硬化是CHD的主要病理基礎，HDL-C具有降低動脈粥樣硬化的作用，可使CHD的發病率降低，然而，在PON1活性降低或炎癥、糖尿病及其他氧化應激下，HDL-C的結構成分會發生變化而失去抗動脈硬化功能，增加了CHD的風險[9];關于中國人PON1基因Q192R多態性與CHD關系的另一項Meta分析[10]，結果顯示，PON1基因Q192R多態性與中國人CHD風險的相關性較弱，可見CHD的風險與PON1的低活性密切相關[11]，與PON1基因SNP上述結論仍需要大樣本量的調查研究，CHD是一種需要長期醫療管理和調脂藥物治療的疾病，在提倡精準治療的時代，明確PON1基因及PON1活性與CHD的關系，對于CHD的預防和治療十分有意義。

2.1 PON1與2型糖尿病（T2DM）

PON1與T2DM的關系得到國內外許多學者的研究和重視[12-13]。Luo等[11]通過大量病例分析得出PON1基因SNP對不同種族背景的T2DM患病風險有顯著影響;Mahrooz等[14]通過病例對照研究，評估PON1基因功能變異性與T2DM易感性之間的關系，并確定它們是否可以影響血糖控制，多元線性回歸分析結果顯示，PON1-L55M變異體與血糖控制顯著相關，是一個獨立變量，PON1-L55M變體可能是血糖控制的影響因素。T2DM患者中PON1濃度和活性也有顯著差異。T2DM患者血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、三酰甘油（TG）、載脂蛋白A1、總膽固醇（TC）水平均顯著高于健康對照組，但HDL-C水平無顯著差異，患者血清PON1濃度和活性監測顯示，患病1年的濃度明顯高于患病5年和患病超過7年糖尿病患者PON1濃度，可見PON1濃度與糖尿病的病程呈負相關關系[15]。Viktorinova等[16]通過測定TC、HDL-C、LDL-C、TG、載脂蛋白B、載脂蛋白A1、LPO和PON1活性，結果顯示，T2DM患者中PON1活性功能減弱、抗動脈粥樣硬化HDL-C特性減弱，可能參與了T2DM動脈粥樣硬化相關疾病的發展。由以上研究得出結論，PON1與T2DM的關系既與PON1基因的多態性相關，又與PON1酶的濃度和活性相關。

2.2 PON1與腦卒中

腦卒中是全世界死亡和致殘的主要原因，在世界范圍內腦血管疾病是繼缺血性心臟病后世界上第二大死因[17]。Wei等[18]分析表明，PON1 192RR基因多態性可增加缺血性腦卒中的危險性，有研究指出，PON1水平對缺血性腦卒中的診斷和鑒別缺血性和出血性腦卒中可能有臨床價值[19]。Li等[20]發現，PON1rs662等位基因C與缺血性事件的風險增加相關。PON1基因多態性與血管生成不良有關，對這些多態性的檢測在鑒定具有復發性缺血事件風險的患者中可能是有價值的。另有研究[21]分析了氧化應激對保護性PON1活性修飾相關的高密度脂蛋白顆粒結構變化的影響，結果顯示，腦卒中患者HDL-C低于對照組，PON1活性顯著下降，炎性反應更明顯，推測急性缺血性腦卒中患者中明顯的氧化應激可能導致高密度脂蛋白結構改變，這可能進一步引起PON1活性的改變或降低。與保護性抗氧化因子減少相關的促氧化劑水平升高的證據表明兩者在這個復雜病理過程中相互作用。更多的研究還有待于進一步證實這個結果。

2.3 PON1與腫瘤

PON1與許多腫瘤的發生有關，PON1基因多態性與中國女性乳腺癌發病風險增加有關，一項關于廣西地區365例女性乳腺癌患者和378名健康對照者乳腺癌風險關系的研究表明，PON1-L55M基因多態性可能與乳腺癌風險相關，并可能作為中國婦女某些群體腫瘤預后的遺傳標記[22];另有關于PON1基因遺傳易感性與乳腺癌關系的研究[23]，該研究在32例乳腺癌患者和35例無癌對照組中研究人血清PON1酶活性和表型分布的作用，結果發現，PON1rs662 AA等位基因活性在乳腺癌病例中較低，推測AA等位基因PON1活性下降可能與乳腺癌有一定的關系，此外該研究指出，遺傳信息提供了一種識別腫瘤風險增加的方法，這種腫瘤遺傳學知識有助于識別開發新的治療方法對抗惡性腫瘤;Arenas等[24]研究稱PON1酶的活性已被證明在乳腺癌患者減少，在探討放療對乳腺癌患者血清PON1活性及濃度的影響研究中，結果初步表明，測定血清PON1濃度可能是一個有效的預后生物標志物，并可以用作療效的指標。此外，還有研究表明[25]，PON1基因SNP與肺癌的發生密切相關;Dowling等[26]發現，血清PON1濃度與骨病程度呈正相關關系，推測PON1可能是多發性骨髓瘤的診斷標志物。

3 小結

PON1的表達和活性主要受PON1基因遺傳多態性的影響，PON1的表達和活性又與冠狀動脈粥樣硬化性心腦病、糖尿病、腦卒中、腫瘤等疾病密切相關，其作用機制有些與PON1基因SNP的遺傳因素密切相關，有些與PON1的活性密切相關，已經證實，PON1通過降低脂質過氧化作用而促進HDL-C的動脈保護作用，當PON1活性下降，其抗動脈粥樣硬化的作用明顯減弱，但是PON1基因SNP與心腦血管及腫瘤等疾病的關系及機制仍然需要多地域、大樣本量的研究，此外除了PON1基因SNP外還有其他什么原因可能導致PON1活性下降同樣需要進一步研究。

[參考文獻]

[1]? Li Y，Liang G，Shi L，et al. Paraoxonase-1（PON1）rs662 polymorphism and its association with serum lipid levels and longevity in the Bama Zhuang population [J]. Med Sci Monit，2016，22：5154-5162.

[2]? Sun T，Hu J，Yin Z，et al. Low serum paraoxonase1 activity levels predict coronary artery disease severity [J]. Oncotarget，2017，8：19443-19454.

[3]? Shunmoogam N，Naidoo P，Chilton R. Paraoxonase （PON）-1：a brief overview on genetics，structure，polymorphisms and clinical relevance [J]. Vasc Health Risk Manag，2018，14：137-143.

[4]? Goswami B，Tayal D，Gupta N，et al. Paraoxonase：a multifaceted biomolecule [J]. Clinica Chimica Acta，2009，410（1）：1-12.

[5]? Mcdaniel CY，Dail MB，Wills RW，et al. Paraoxonase 1 polymorphisms within a mississippi usa population as possible biomarkers of enzyme activities associated with disease susceptibility [J]. Biochemical Genetics，2014， 52（11-12）：509-523.

[6]? Mike M，Bharti M. Human paraoxonase-1 （PON1）：gene structure and expression，promiscuous activities and multiple physiological roles [J]. Gene，2015，567（1）：12-21.

[7]? Bounafaa A，Berrougui H，Ghalim N，et al. Association between paraoxonase 1 （PON1） polymorphisms and the risk of acute coronary syndrome in a north African population [J]. PLoS One，2015，10（8）：e0133719.

[20]? Li XQ，Ma N，Li XG，et al. Association of PON1，P2Y12 and COX1 with recurrent ischemic events in patients with extracranial or intracranial stenting [J]. PLoS One，2016，11（2）：e0148891.

[21]? Kotur-Stevuljevic J，Bogavac-Stanojevic N，Jelic-Ivanovic Z，et al. Oxidative stress and paraoxonase 1 status in acute ischemic stroke patients [J]. Atherosclerosis，2015， 241（1）：192-198.

[22]? Wu J，Fang M，Zhou X，et al. Paraoxonase 1 gene polymorphisms are associated with an increased risk of breast cancer in a population of Chinese women [J]. Oncotarget，2017，8（15）：25362-25371.

[23]? Mustafa OK，Sinan S，Ozen OG，et al. Is there a relation between genetic susceptibility with cancer？ a study about paraoxanase （PON1） enzyme activity in breast cancer cases [J]. J Enzyme Inhib Med Chem，2016，31（6）：1349-1355.

[24]? Arenas M，Garcia-Heredia A，CabreN，et al. Effect of radiotherapy on activity and concentration of serum paraoxonase-1 in breast cancer patients [J]. PLoS One，2017， 12（11）：e0188633.

[25]? Mbd A，Son YS，Sung HJ，et al. Paraoxonase-1 （PON1） induces metastatic potential and apoptosis escape via its antioxidative function in lung cancer cells [J]. Oncotarget，2017，8（26）：42817-42835.

[26]? Dowling P，Hayes C，Ting K，et al. Identification of proteins found to be significantly altered when comparing the serum proteome from multiple myeloma patients with varying degrees of bone disease [J]. BMC Genomics，2014， 15（1）：904.

（收稿日期：2019-02-19? 本文編輯：李亞聰）