胚胎停育相關因素研究進展

周青 劉帥妹 張瑞金

[摘要] 隨著社會的發展，人們飲食習慣、工作和生活方式以及所處的生活環境均發生了改變，這種改變導致了育齡人群身體素質的下降。現如今胚胎停育是婦產科常見病且其發生率逐年增加，造成這一疾病的原因包括染色體異常、環境因素、精子狀態、內分泌異常、微生物感染、子宮異常、母體免疫異常及母胎血型不合等多種危險因素，目前其致病機制尚不明確，現已成為婦產科的研究熱點。胚胎停育嚴重影響女性的身心健康，應不斷深入研究為早期診斷和干預提供理論依據。

[關鍵詞] 染色體異常;婦產科;內分泌異常;胚胎停育

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0053-04

[Abstract] With the development of society， people′s eating habits， working， lifestyle and living environment have all changed， resulting in the decline of physical quality of people of childbearing age. Nowadays， embryo damage is a common disease in obstetrics and gynecology， and its incidence rate is increasing year by year. The causes of this disease include chromosome abnormality， environmental factors， sperm status， abnormal endocrine， microbial infection， abnormal uterus， maternal immune abnormality， maternal and fetal blood group incompatibility and other risk factors. Its pathogenesis is still unclear and has become a hot spot in obstetrics and gynecology at present. Embryo damage seriously affects women′s physical and mental health， so it is necessary to provide theoretical basis for early diagnosis and intervention.

[Key words] Chromosome abnormality; Obstetrics and gynecology; Abnormal endocrine; Embryo damage

胚胎停育（以下簡稱“胚停”）是指胚胎在子宮內因受到母體不利因素或染色體異常等原因，導致胚胎停止發育并最終死亡，部分或者全部的組織殘留在子宮內的病理性妊娠[1]。近年來，婚檢率下降、育齡人群年齡增大、生活壓力以及環境污染等原因造成胚停的發生率逐漸增高，據統計我國妊娠早期發生胚停的概率達到20%～25%。胚停可造成反復流產的不良妊娠結局，這不僅會對婦女生殖健康造成一定傷害，也會對其心理造成巨大的壓力[2-3]。引起胚胎停止發育的因素有很多，如染色體異常、精子成熟障礙、精子細胞凋亡率、職業壓力、微生物感染、電磁輻射、母胎血型不合、內分泌異常、子宮異常以及母體免疫功能異常等，臨床表現為陰道不規則出血、早孕現象消失[4]，因此做好孕前健康檢查和風險評估顯得十分重要。

1 胚胎絨毛染色體異常

染色體異常是胚停的常見誘發因素，據統計大約15%的早期妊娠會發生流產，其中50%是因為染色體異常導致，即有5%～8%的胚胎染色體異常[5]。胚胎染色體結構異常和染色體數目異常是染色體異常最主要的兩個原因，染色體的結構異常包含易位、缺失、倒置和斷裂等，染色體數目異常包含三倍體、三體和X單體等[6]。倪蓉等[7]通過對160例胚停夫婦染色體進行核型分析，發現染色體異常17例。在檢測培養成功的31例胚胎絨毛染色體中，染色體異常達到15例，異常率為48.4%;其中2例絨毛染色體異常的父母一方存在染色體異常，可見染色體異常是造成胚停的一個重要因素。劉志新等[8]采用高通量測序對56例絨毛組織和7例胚胎組織進行核型分析，發現絨毛組織標本染色體異常39例，異常率為69.6%，而7例孕晚期胚停患者未檢測出染色體異常，可見染色體異常是早孕流產的主要原因。Ozawa等[9]采用G帶法對364例妊娠12周前流產標本進行核型分析，發現核型異常率達到82.4%。因此，對于不明原因造成胚停的患者可進行絨毛組織的染色體檢測，為患者再次妊娠提供可靠的指導意見。

2 環境因素

環境因素主要影響孕婦的內分泌功能，孕前和孕期頻繁接觸電磁、化工、裝修時間短的房屋、農藥，患者的抑郁情緒、焦慮情緒等是引起胚停的危險因素。王瑩[10]通過比較40例胚停患者和40名正常妊娠孕婦關于接觸農藥、化工、電磁以及裝修時間短的房屋的情況，結果發現胚停患者接觸不良環境相對較多，提示孕婦和備孕期婦女應遠離對身體有害的環境，降低胚停的風險以提高母嬰的安全。郭立燕等[11]通過比較192名正常妊娠和192例胚停患者生活和工作環境接觸的危險因素，結果發現二手煙、染發劑、房屋裝修均是胚停的危險因素，孕前健康狀態好、孕期心情愉快以及主動獲取優生知識均為胚停的保護因素，因此孕期應遠離危險因素并保持心情愉悅，從而減少胚停的發生。

隨著社會發展，競爭力逐漸增加，工作壓力也逐漸增大，這使得個體職業緊張，身體健康受到影響，從而導致胚停的發生率增加。崔淑娟等[12]通過調查375例胚停患者和同期正常分娩425名婦女的職業壓力和個人基本情況，結果發現職業壓力越高胚停發生率越大。邱紅燕等[13]通過調查確診為胚停的126例患者和139名正常妊娠婦女的個人情況和職業壓力，結果表明社會支持和職業壓力均與胚停相關，因此孕婦應保持良好情緒以提高妊娠率，同時家人與社會應高度關注孕產婦的健康。

3 精子狀態

精子成熟障礙、細胞凋亡率、精液質量參數、精子活力等精子狀態是導致胚停的危險因素。劉瑜等[14]調查161例發生自然流產或胚停婦女配偶和98名正常生育婦女配偶的精子核蛋白成熟率，精子DNA碎片率，精子與透明質酸的結合率以及精子常規指標和精子形態，結果發現異常妊娠婦女配偶的精子狀態指標的異常率高于對照組，可見精子成熟障礙是孕早期流產和胚停的危險因素，其可作為臨床有效診斷指標。Eisenberg等[15]報道精子DNA碎片率會加大妊娠丟失風險。哈力旦帕合爾丁[16]通過對220例自然流產或發生胚停婦女的配偶和隨機調查的180例男性（正常生育男性65名，不育男性115例）的精子核蛋白成熟度以及精子形態學的比較，發現核蛋白不成熟是胚停的危險因素，可通過藥物治療改善精子質量，提高分娩率。

4 內分泌異常

在正常的妊娠期，受精卵著床和妊娠均需要發育完好的子宮內膜，母體分泌的人絨毛促性腺激素（HCG）、子宮內膜激素、孕激素、孕酮（PROG）和雌激素水平與胚胎良好發育存在相關性。HCG在母體受精6 d開始分泌，在妊娠8～10周達到峰值，臨床上可用于早孕檢測，其主要功能是維持月經黃體的壽命，并促使月經黃體成為妊娠黃體，進而促進甾體激素分泌、絨毛發育及胎盤的形成[17]。在妊娠8周內，PROG由胎盤滋養層細胞分泌，其功能主要是松弛肌纖維，降低平滑肌興奮性，并對受精卵發育有一定保護作用，PROG水平過低易導致流產等不良妊娠結局。孕8周胎兒，其胎盤分泌雌激素，雌激素水平正常可為胎盤植入提供良好的條件[18]。多曉玲[19]利用化學發光法檢測比較正常妊娠、流產以及胚停孕婦血清中HCG、PROG和雌二醇（E2）水平，結果發現流產組和胚停組孕婦激素水平均低于正常妊娠組，且胚停孕婦激素水平明顯降低，可見妊娠早期HCG、PROG和E2水平對維持正常妊娠起重要作用。李忠輝等[20]比較胚停與正常妊娠孕婦血清中HCG和PROG水平，結果發現胚停患者激素水平明顯低于正常妊娠孕婦，可見PROG和HCG對胚胎發育的結局有一定提示作用。劉桂英等[21]報道孕前健脾補腎可改善孕期激素水平異常，降低不良妊娠結局的發生。

5 微生物感染

孕婦生殖道感染病原微生物易導致新生兒發育異常和胎兒先天性缺陷，感染泌尿生殖道的微生物主要是解脲支原體（UU）和沙眼衣原體（CT），正常情況下不會引起其他感染，但在其他因素影響的情況下，支原體感染會引發子宮內膜炎、輸卵管炎、尿道炎及女性宮頸炎，嚴重影響女性生殖健康[22]，特別是孕前或孕早期感染UU、CT或者兩者合并感染，其經產道可導致宮內感染，從而威脅胚胎的正常發育并易造成胚停[23]。薛杰等[24]檢測胚停組和正常妊娠組的宮頸分泌物結果發現胚停患者支原體陽性率明顯高于正常妊娠組。蔣旻珈等[25]比較感染支原體和衣原體的孕婦和正常妊娠孕婦的HCG和PROG水平，結果發現感染組HCG和PROG水平明顯低于未感染組，從而影響胚胎發育甚至會導致胚停。郭華等[26]對人工流產和稽留流產患者的宮頸分泌物進行檢測，發現稽留流產患者CT、UU甚至兩者混合感染均高于人工流產組，支原體感染導致母體免疫力下降，并且損傷胚胎是造成胚停的重要原因。萬優萍[27]報道不孕不育癥患者感染CT和UU陽性率高于正常生育史女性，因此女性應關注自身健康，注重病原微生物的檢查，并及時治療。

6 子宮異常

子宮異常包含先天性子宮異常以及后天性病理狀態（包含宮腔粘連、子宮內膜息肉、子宮肌瘤等），均影響胚胎發育以及妊娠結局[28]。先天性子宮異常是在孕早期10周，苗勒管受到內外因素影響發育異常，最終導致子宮發育停滯在不同的階段，如融合異常、發育異常以及吸收不全等，且伴有骨骼畸形和泌尿系統異常，導致育齡女性胎兒宮內發育遲緩、自發性流產甚至不孕，嚴重威脅女性的身心健康[29]。盛敏毅等[30]報道子宮畸形加劇早期流產的風險，且早產兒、胎兒窒息死亡以及分娩并發癥發生率高于健康女性。臨床上應加強孕期管理，定期對胎兒和患者進行檢查和檢測，指導患者注意自我檢查，出現異常應立即就醫，緩解患者情緒，并給予鼓勵和幫助。

7 母體免疫異常

受精卵是由來自母親的卵子和來自父親的精子結合發育形成胚胎，著床于母體子宮內膜，而胎兒與母體之間的免疫不適應將會導致母體排斥胎兒，影響胚胎的發育[31]。妊娠期孕婦體內缺乏封閉抗體，導致母胎免疫排斥，可采用父親的血淋巴細胞進行免疫治療，父親與母親雙方的白細胞抗原相互排斥刺激孕婦體內封閉抗體的產生，從而提高胎兒的成活率[32]。抗精子抗體、抗子宮內膜抗體陽性是造成不孕不育的常見現象，精子和胚胎相對于母體均是異物，母體會產生免疫排斥，特別是黏膜和生殖道感染的女性易產生抗精子抗體;子宮內膜抗體會對子宮內膜造成損傷，影響女性內分泌和子宮內膜的發育，從而不能夠給胚胎提供良好的發育環境[33]。牛永莉等[34]檢測比較不良孕史婦女和正常妊娠孕婦的抗心磷脂抗體，結果發現不良孕史婦女的抗心磷脂抗體高于正常妊娠的婦女，因此早期檢測抗心磷脂抗體可降低不良孕史的發生。

8 母胎血型不合

母胎血型不合可造成胎兒和新生兒發生溶血，嚴重可導致孕婦流產、死胎、早產以及新生兒黃疸，主要發生為夫婦Rh和ABO血型不合，胚胎紅細胞表面抗原通過胎盤進入母體，母體產生抗體，產生同種免疫反應影響胚胎的發育。有過不良孕史的女性，產前應進行IgG抗體效價檢測，有助于臨床醫生干預保護孕婦和胎兒的健康[35-36]。

9 總結與展望

胚停可對孕婦身心健康造成傷害，一旦出現胚停需進行人工流產手術取出胚胎，常會導致孕婦罹患盆腔炎、子宮內膜炎、感染、甚至輸卵管堵塞，影響婦女的再次懷孕，同時孕婦承受較大心理負擔會對再孕產生恐懼。胚停原因復雜且各原因之間存在相互作用，因此孕前應查明導致胚停的原因及影響妊娠結局的高危因素，并做好避孕措施以免造成再次傷害，應注意衛生，避免接觸空氣污染嚴重的環境，且少接觸動物，飲食應多樣化，適當補充葉酸，鍛煉身體提高自身健康水平，改善精卵質量，促進優生優育。胚停的致病因素還需進一步全面研究，以降低胚停的發生率，減少不良妊娠結局的發生。

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（收稿日期：2019-02-13? 本文編輯：張瑜杰）