不同劑量甲基潑尼松龍治療自身免疫性腦炎兒童的效果

陳芳 孫素真 王薇

[摘要] 目的 研究不同劑量甲基潑尼松龍治療兒童自身免疫性腦炎的效果。 方法 選取2014年2月～2018年2月河北省兒童醫(yī)院收治的自身免疫性腦炎患兒180例作為研究對(duì)象，均接受甲基潑尼松龍治療，同時(shí)采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為低劑量組[10 mg/（kg·d），60例]、中劑量組[20 mg/（kg·d），60例]和高劑量組[30 mg/（kg·d），60例]。比較三組患兒治療前后血清和腦脊液中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體水平、免疫球蛋白指標(biāo)水平，記錄三組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率。 結(jié)果 治療后6、12個(gè)月，三組患兒血清和腦脊液中抗NMDAR抗體水平均低于治療前和治療后1、3個(gè)月（P < 0.05），且高、中劑量組均明顯低于低劑量組（P < 0.05），但高劑量組和中劑量組組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后6個(gè)月，三組患兒血清中免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M水平均低于治療前（P < 0.05），且高、中劑量組均明顯低于低劑量組（P < 0.05），但高劑量組和中劑量組組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;三組皮膚瘙癢、肝腎功能受損、胃腸道出血的發(fā)生率及死亡率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但高、中劑量組血壓升高和體重增加的發(fā)生率高于低劑量組（P < 0.05）。 結(jié)論 20、30 mg/（kg·d）甲基潑尼松龍治療兒童自身免疫性腦炎能在保證免疫療效的同時(shí)，使激素副作用處于耐受范圍內(nèi)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 甲基潑尼松龍;兒童;自身免疫性腦炎;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R742? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（b）-0073-05

[Abstract] Objective To study the effect of different doses of Methylprednisolone in children with autoimmune encephalitis. Methods One hundred and eighty patients with autoimmune encephalitis admitted to Children′s Hospital of Hebei Province from February 2014 to February 2018 were selected as research objects and treated with Methylprednisolone， in addition， they were divided into low dose group [10 mg/（kg·d）， 60 cases]， medium dose group [20 mg/（kg·d）， 60 cases] and high dose group [30 mg/（kg·d）， 60 cases] by random number table method. The levels of against N-methyl-Daspartic acid receptor （NMDAR） antibody in serum and cerebrospinal fluid and the levels of immunoglobulin indices before and after treatment were compared among the three groups. The incidence of adverse reactions and mortality rate during treatment was recorded among the three groups. Results Six and twelve months after treatment， the levels of anti NMDAR antibodies in serum and cerebrospinal fluid of three groups were lower than those before treatment and 1 month， 3 months after treatment （P < 0.05）， which of the high， medium dose group were significantly lower than the low dose group （P < 0.05）， however， there was no significant difference between the high dose group and the medium dose group （P > 0.05）. Six months after treatment， the levels of immunoglobulin A， immunoglobulin G and immunoglobulin M in serum of the three groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， which of the high dose group and medium dose group were significantly lower than the low dose group （P < 0.05）， however， there was no significant difference between the high dose group and the medium dose group （P > 0.05）. There were no significant differences in the incidence of cutaneous pruritus， impaired liver and kidney function， gastrointestinal bleeding and mortality rate among the three groups （P > 0.05）. However， the incidence of increased blood pressure and weight gain in the high dose group and medium dose group was higher than that in the low dose group （P < 0.05）. Conclusion The 20， 30 mg/（kg·d） doses of Methylprednisolone in the treatment of children with autoimmune encephalitis can ensure the efficacy of immunotherapy， and make the side effects of hormones within the tolerance range， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Methylprednisolone; Children; Autoimmune encephalitis; Adverse reactions

自身免疫性腦炎泛指由機(jī)體自身免疫機(jī)制異常引起對(duì)神經(jīng)元抗原成分產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)的一類腦炎，可導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)彌漫性、多發(fā)性炎性病變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損。臨床有抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、抗電壓門控性鉀離子通道（VGKC）腦炎、抗電壓門控性鈣離子通道受體（VGCC）腦炎等自身免疫性腦炎分型，其中抗NMDAR腦炎已成為自身免疫性腦炎中最具代表性的疾病[1]。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在所有腦炎中，抗NMDAR腦炎僅約占4.0%[2]，但在免疫機(jī)制相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中，其僅次于急性播散性腦脊髓炎，且好發(fā)于合并自身免疫性疾病的女性、兒童和青年中。研究顯示[3]，兒童抗NMDAR腦炎起病急，前期可見(jiàn)發(fā)熱、頭痛等類似感冒的前驅(qū)癥狀，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)癲癇、記憶力衰退及運(yùn)動(dòng)、意識(shí)障礙等表現(xiàn)。兒童抗NMDAR腦炎強(qiáng)調(diào)及時(shí)明確診斷，盡早開(kāi)展治療。目前對(duì)于兒童抗NMDAR腦炎的診斷方法已相對(duì)明確，但國(guó)內(nèi)外關(guān)于其治療方案尚無(wú)統(tǒng)一指南，雖多推薦糖皮質(zhì)激素作為抗NMDAR腦炎的一線治療方案[4]，但其用藥劑量尚存在爭(zhēng)議，因此加強(qiáng)對(duì)兒童抗NMDAR腦炎糖皮質(zhì)激素治療的臨床數(shù)據(jù)整合，為制訂適合我國(guó)兒童抗NMDAR腦炎用藥方案有著重要意義。本研究就此展開(kāi)報(bào)道，旨在摸索出甲基潑尼松龍治療兒童自身免疫性腦炎的最佳治療劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月～2018年2月河北省兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的自身免疫性腦炎患兒180例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分低劑量組（60例）、中劑量組（60例）和高劑量組（60例）。低劑量組患兒男17例，女43例;平均年齡（7.03±2.16）歲;體重10～52 kg，平均（26.27±6.36）kg;病程25～72 d，平均（40.24±8.76）d;癲癇發(fā)作頻率（6.21±1.58）次/月。中劑量組患兒男19例，女41例;平均年齡（6.87±2.09）歲;體重11～50 kg，平均（25.73±6.40）kg;病程22～74 d，平均（40.90±8.54）d;癲癇發(fā)作頻率（6.36±1.37）次/月。高劑量組患兒男20例，女40例;平均年齡（7.10±2.13）歲;體重9～49 kg，平均（25.15±6.30）kg;病程21～76 d，平均（40.78±8.71）d;癲癇發(fā)作頻率（6.28±1.50）次/月。三組患兒一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)腦脊液抗NMDAR抗體、腦部CT/MRI等檢測(cè)證實(shí)為抗NMDAR腦炎[5];②患兒家屬均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并細(xì)菌、真菌等感染者;②抗VGKC、抗VGCC等其他類型自身免疫性腦炎者;③對(duì)糖皮質(zhì)激素治療耐受性欠佳者;④合并嚴(yán)重心、肝、肺或腎等重要臟器組織疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

所有患兒入院后均接受基礎(chǔ)支持治療，包括脫水降低顱內(nèi)壓、抗生素抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡以及保證呼吸通暢等，此后均給予甲基潑尼松龍注射液（華中藥業(yè)股份有限公司，0.125 g/5 mL，生產(chǎn)批號(hào)：20110613）沖擊治療，其中低劑量組劑量為10 mg/（kg·d），中劑量組劑量為20 mg/（kg·d），高劑量組劑量為30 mg/（kg·d），所有患兒均治療3～5 d，隨后均以1～2 mg/（kg·d）口服給藥，并逐漸降低劑量，維持治療3～6個(gè)月，隨訪至治療后12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

分2次抽取患兒空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3000 r/min離心機(jī)（r = 13.5 cm）高速分離10 min，提取血清后保存于-80℃冷冰箱中待測(cè)，同時(shí)進(jìn)行腰穿收集2 mL腦脊液，經(jīng)離心后取上層清液，冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)血清和腦脊液中抗NMDAR抗體和血清中免疫球蛋白[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）]水平，試劑盒（產(chǎn)品編號(hào)：E90753Bo）為南京森貝伽生物科技有限公司生產(chǎn)，所有操作步驟均嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

記錄并比較三組患兒皮膚瘙癢、肝功能受損、胃腸道出血、血壓升高、體重增加等不良反應(yīng)的發(fā)生率和死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒治療前后血清和腦脊液中抗NMDAR抗體水平比較

三組患兒治療前和治療后1、3個(gè)月血清和腦脊液中抗NMDAR抗體水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而治療后6、12個(gè)月，三組患兒血清和腦脊液中抗NMDAR抗體水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后6、12個(gè)月，三組患兒血清和腦脊液中抗NMDAR抗體水平均低于治療前和治療后1、3個(gè)月（P < 0.05），且高、中劑量組均明顯低于低劑量組（P < 0.05），而高劑量組和中劑量組組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 三組患兒治療前后免疫球蛋白水平比較

治療前，三組患兒IgA、IgG、IgM水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后6個(gè)月，三組患兒血清中IgA、IgG、IgM水平均低于治療前（P < 0.05）。治療后6個(gè)月，三組患兒IgA、IgG、IgM水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中高、中劑量組IgA、IgG、IgM水平均明顯低于低劑量組（P < 0.05），但高劑量組和中劑量組組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率比較

三組間皮膚瘙癢、肝腎功能受損、胃腸道出血發(fā)生率及死亡率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但高、中劑量組血壓升高和體重增加的發(fā)生率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），高劑量組與中劑量組組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示[6]，目前國(guó)內(nèi)每年兒童及青少年確診為抗NMDAR腦炎的人數(shù)正逐年升高，尤其是患有腫瘤和細(xì)菌、病毒等感染的人群，出現(xiàn)NMDAR腦炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。抗NMDAR腦炎發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明確，其中精神分裂癥發(fā)病假說(shuō)是目前較為公認(rèn)的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR抗體異常結(jié)合抑制NMDAR受體與免疫性腦炎的發(fā)病密切相關(guān)。NMDAR受體是一類在大腦和脊髓中分布廣泛的離子型谷氨酸受體，具有興奮神經(jīng)傳遞、增強(qiáng)長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)等多種生理功能，當(dāng)抗NMDAR抗體與其結(jié)合會(huì)導(dǎo)致丘腦、額葉皮層GABA介導(dǎo)的中間神經(jīng)元突觸前膜NMDAR功能抑制，GABA釋放減少，使得突觸后膜谷氨酸能神經(jīng)傳遞失去抑制，前額葉皮層谷氨酸大量釋放，造成谷氨酸和多巴胺功能失調(diào)，從而導(dǎo)致精神分裂癥狀、奇異動(dòng)作等的發(fā)病[7]。抗NMDAR腦炎神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)極為復(fù)雜，成人集中表現(xiàn)為精神行為異常，而兒童則著重表現(xiàn)為驚厥和意識(shí)障礙，提示對(duì)于不同年齡段患者，臨床上應(yīng)根據(jù)其病情，采用符合自身病情的治療方案。

抗NMDAR腦炎治療方法眾多，其中一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及血漿置換，二線治療包括環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等。最新指南指出[8-9]，患者精神癥狀緩解需以免疫治療為前提，可見(jiàn)早期進(jìn)行免疫抑制治療十分必要。臨床研究證實(shí)，免疫抑制治療與療程和強(qiáng)度關(guān)系密切，在保證用藥耐受的基礎(chǔ)上，足療程和足強(qiáng)度常可取得顯著療效，使患者在短期內(nèi)即可痊愈，患者血清和腦脊液中相應(yīng)抗體水平也開(kāi)始轉(zhuǎn)陰[10]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于一線免疫治療藥物次序及是否聯(lián)合應(yīng)用二線免疫治療尚存在爭(zhēng)議。2007年2月我國(guó)自身免疫性腦炎診治指南明確了成人自身免疫性腦炎治療方案[11]，但就兒童免疫治療中關(guān)于糖皮質(zhì)激素藥物種類以及劑量選擇仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。季濤云等[12]研究發(fā)現(xiàn)，兒童抗NMDAR腦炎主要以精神行為異常、驚厥及椎體外系癥狀為主，在連用3 d甲基潑尼松龍20 mg/（kg·d），并口服潑尼松1.5～2.0 mg/（kg·d），隨后逐漸減量維持治療3個(gè)月，可顯著改善患者病情。藥理研究顯示[13-17]，甲基潑尼松龍治療神經(jīng)免疫性疾病具有以下作用：①?gòu)?qiáng)烈非特異免疫抑制作用;②經(jīng)機(jī)體免疫介導(dǎo)從而抑制免疫功能;③可直接減輕神經(jīng)組織炎性反應(yīng);④減輕胞膜和微血管損傷，進(jìn)而改善腦部血流灌注。目前，我院應(yīng)用大劑量甲基潑尼松龍治療兒童抗NMDAR腦炎的效果基本得到認(rèn)可，但最佳劑量與最低不良反應(yīng)平衡點(diǎn)仍處于摸索階段，因此本研究以10、20、30 mg/（kg·d）進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，中劑量組和高劑量組患兒治療后6、12個(gè)月的血清和腦脊液抗NMDAR抗體水平明顯低于低劑量組，除血壓升高和體重增加外，其他藥物不良反應(yīng)均未有明顯差異，且患兒尚處于可耐受范圍，提示增加甲基潑尼松龍劑量不僅可提高免疫治療效果，且激素相關(guān)毒副作用可耐受。抗NMDAR腦炎患兒機(jī)體存在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，體內(nèi)IgA、IgG、IgM均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，與患兒病情發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此降低抑制體內(nèi)免疫球蛋白表達(dá)，對(duì)緩解病情尤為重要[18-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，高劑量組和中劑量組患兒的血清IgA、IgG、IgM水平均明顯低于低劑量組，提示加大激素劑量能更好地抑制免疫功能。

綜上所述，20、30 mg/（kg·d）甲基潑尼松龍治療兒童自身免疫性腦炎能在保證免疫治療效果的同時(shí)，使激素副作用處于耐受范圍內(nèi)，值得臨床推廣。但本研究仍未明確抗體滴度與患兒病情進(jìn)展的相關(guān)性，抗體滴度是否可以作為臨床診治和預(yù)后評(píng)價(jià)的敏感指標(biāo)，需后續(xù)進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行更深入的研究。

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（收稿日期：2019-04-17? 本文編輯：張瑜杰）