血清IL-1β、MGP水平與維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化的關系

陳潔 羅敏虹 陳興強

[摘要] 目的 研究血清白細胞介素-1β（IL-1β）、基質Gla蛋白（MGP）水平與維持性血液透析（MHD）患者心臟瓣膜鈣化（CVC）的關系。 方法 選擇2016年1月～2018年11月在海南省三亞市人民醫院接受MHD治療的80例患者為研究對象，記為觀察組。根據患者是否發生CVC，分為CVC組（n = 37）和非CVC組（n = 43）。另選同期接受健康體檢的志愿者80名作為對照組。統計比較各組的臨床資料，分析患者IL-1β、MGP與年齡和透析齡的相關性，通過Logistic回歸分析法計算MHD患者CVC的影響因素。 結果 觀察組的CVC比例、IL-1β水平高于對照組，而MGP水平低于對照組（P < 0.01）。CVC組的年齡、透析齡及IL-1β水平高于非CVC組，而MGP水平低于非CVC組（P < 0.05或P < 0.01）。Pearson相關性分析發現，IL-1β與年齡及透析齡均呈正相關（r = 0.614、0.679，均P < 0.05），而MGP與年齡及透析齡均呈負相關（r = -0.702、-0.715，均P < 0.05）。Logistic回歸分析結果顯示，IL-1β≥160 pg/mL（OR = 1.244，95%CI：1.021～4.820，P < 0.01）、透析齡≥30個月（OR = 1.319，95%CI：1.039～10.512，P < 0.05）及MGP<2.55 ng/mL（OR = 1.108，95%CI：1.007～11.287，P < 0.01）均為MHD患者CVC的危險因素。 結論 血清IL-1β及MGP水平與MHD患者CVC密切相關，且二者與透析齡均為患者并發CVC的影響因素，臨床上可通過監測此類指標，更好地評估患者的病情。

[關鍵詞] 血清白細胞介素-1β;基質Gla蛋白;維持性血液透析;心臟瓣膜鈣化;關系

[中圖分類號] R692.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0131-04

[Abstract] Objective To study the relationship between serum level of interleukin-1β（IL-1β）， matrix Gla protein （MGP） and cardiac valve calcification （CVC） in maintenance hemodialysis （MHD） patients. Methods Eighty patients who received MHD treatment in Sanya People′s Hospital of Hainan Province from January 2016 to November 2018 were selected as the study subjects and recorded as the observation group. Patients were divided into CVC group （n = 37） and non-CVC group （n = 43） according to whether they had CVC or not. Another 80 volunteers who received health examination during the same period were selected as the control group. The clinical data of the two groups was counted and compared. The clinical data of the subgroup in observation group was analyzed. The correlation between IL-1β， MGP and age， dialysis age was analyzed. The influencing factor of CVC in MHD patients were calculated by Logistic regression analysis. Results The ratio of CVC and the level of IL-1β in the observation group were higher those that in the control group， while the level of MGP was lower than that in the control group （P < 0.01）. Age， dialysis age and IL-1β level in CVC group were higher than those in non-CVC group， while MGP level was lower than that in non-CVC group （P < 0.05 or P < 0.01）. Pearson analysis showed that， IL-1β was positively correlated with age and dialysis age （r = 0.614， 0.679， all P < 0.05）， while MGP was negatively correlated with age and dialysis age （r = -0.702， -0.715， all P < 0.05）. Logistic regression analysis showed that， IL-1β≥160 pg/mL （OR = 1.244，95%CI： 1.021-4.820，P < 0.01）， dialysis age≥30 months （OR = 1.319，95%CI： 1.039-10.512，P < 0.05） and MGP<2.55 ng/mL （OR = 1.108，95%CI： 1.007-11.287，P < 0.01） were risk factors for CVC in MHD patients. Conclusion Serum levels of IL-1β and MGP are closely related to CVC in MHD patients， and both of them and dialysis age are the influencing factors of CVC in MHD patients. Clinical monitoring of these indicator can better assess patient′s condition.

[Key words] Serum interleukin-1β; Matrix Gla protein; Maintenance hemodialysis; Cardiac valve calcification; Relationship

維持性血液透析（MHD）是臨床治療尿毒癥等慢性腎臟類疾病（CKD）的一種重要方式，具有一定的療效，能較為平穩地控制患者的病情癥狀。但隨著透析時間的延長，部分患者出現心血管類疾病的概率也明顯增高[1]。有報道指出，心臟瓣膜鈣化（CVC）是患者預后不良的一個預測指標，而機體內的微炎癥狀態及血管鈣化可能與CVC密切相關[2]。基質Gla蛋白（MGP）作為血管平滑肌細胞所分泌形成的一種蛋白，能夠抑制血管鈣化，同時參與血管有關病理生理過程[3]。白細胞介素-1β（IL-1β）作為臨床常見的一種炎性因子，能夠較好地反饋機體內的微炎癥變化[4]。為了更加科學精準地分析MGP及IL-1β與MHD患者發生CVC的關系，本研究通過比較研究，旨在為臨床病情及預后的研判提供數據支持，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2018年11月在海南省三亞市人民醫院（以下簡稱“我院”）接受MHD治療的80例患者作為研究對象，記為觀察組。納入標準：①年齡>20歲;②患者均為充分透析，3次/周，≥4 h/次;③規律透析≥3個月;④患者或其家屬知情同意本次研究，并簽署知情同意書。排除標準：①有感染性疾病者;②有血液疾病或惡性腫瘤者;③有心臟器質類疾病者;④有肝腎等臟器嚴重功能障礙者。根據患者是否發生CVC，將患者分為CVC組（n = 37）和非CVC組（n = 43）。另選同期于我院接受體檢的健康志愿者80名作為對照組。本次研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 觀察指標及檢測方法

統計并記錄各組受試者的臨床資料及實驗室指標數據資料，主要包括年齡、性別、體重指數（BMI）、基礎疾病、透析齡。采用超聲彩色多普勒診斷儀（深圳開立生物醫療科技股份有限公司，SSI-8000 Pro）檢查患者CVC發生情況，若發現主動脈瓣、二尖瓣或瓣葉有一個或多個1 mm的強回聲則認為存在CVC[5]。抽取各組受試者的空腹靜脈血6 mL，3000 r/min離心10 min后提取血清，通過購自日本日立7600型全自動生化分析儀及配套試劑測定以下指標水平：血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、血清鈣（Ca）、血清磷（P）、甲狀旁腺激素（PTH）、堿性磷酸酶（ALP）、C反應蛋白（CRP）。通過酶標儀及酶聯免疫吸附法（ELISA）測定450 nm波長下的IL-1β和MGP吸光度值。將標準物含量濃度作為橫坐標，將OD450值作為縱坐標，生成標準工作曲線，計算樣本濃度，其中ELISA試劑盒購自武漢的博士德公司，操作時嚴格遵守試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布計量資料的均數用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗;不符合正態分布的改用中位數（M）或四分位數（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗（秩和檢驗）。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗;采用Pearson進行相關性分析;采用Logistic回歸模型進行影響因素分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組臨床資料比較

觀察組的CVC比例、IL-1β水平均高于對照組，而MGP水平低于對照組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）;兩組年齡、性別及BMI比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 觀察組CVC亞組的臨床資料比較

CVC組的年齡、透析齡及IL-1β水平高于非CVC組，而MGP水平低于非CVC組（P < 0.05或P < 0.01），兩組其他臨床資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 患者IL-1β、MGP與年齡和透析齡的相關性分析

Pearson相關性分析發現，IL-1β與年齡及透析齡均呈正相關（r = 0.614、0.679，均P < 0.05），而MGP與年齡及透析齡均呈負相關（r = -0.702、-0.715，均P < 0.05）。

2.4 MHD患者發生CVC的影響因素分析

MHD患者發生CVC作為因變量，將IL-1β、MGP、年齡及透析齡作為自變量，根據Logistic回歸分析法評價可知，IL-1β≥160 pg/mL、MGP<2.55 ng/mL及透析齡≥30個月均為MHD患者CVC的危險因素（P < 0.05）。見表3。

3 討論

當前，CKD在臨床的發病率及死亡率逐漸攀升，已成為世界范圍內的公共健康問題，嚴重危害患者的生命安全。目前關于CKD的報道大都集中在MHD等治療措施及療效等方面，對于患者的疾病進展則報道較少[6-7]。CKD患者通常會發生骨組織外的其他軟組織鈣化，CVC即為常見的鈣化病變種類，被認為是導致患者出現不良心血管事件的一個重要誘因。數據顯示，MHD患者發生CVC的概率較大，甚至是未接受透析患者的5倍以上，且通常病情進展十分迅速，由此造成的心血管類疾病的死亡率也高于普通居民的20倍左右[8-9]。因此，對MHD患者的CVC病變情況實施深入研究顯得十分必要。IL-1β作為一類促炎細胞因子，其通常是通過輔助型T細胞及單核巨噬細胞所分泌，其水平的高低可反映出機體內的炎性反應變化趨勢，Agilli等[10]也證實，IL-1β引起的炎性反應會導致胎球蛋白-A生成的減少，從而進一步促進機體炎癥級聯反應。MGP屬于維生素K的依賴型循環蛋白，其相對分子質量大約是10 000 bp，有實驗數據表明，缺乏MGP的小鼠易發生廣泛型動脈鈣化，且短期內可因血管破裂死亡，因此其水平的高低與CVC密切相關。

本研究顯示，觀察組的CVC比例、IL-1β水平高于對照組，而MGP水平低于對照組，這與張曉玲等[11]、劉冰等[12]的報道結果基本相符。其中MHD患者發生CVC的比例上升符合臨床實際，原因可能與患者的腎臟病變引起的繼發性心血管病變，以及透析過程等因素有關。而IL-1β上升，MGP下降則可能是由于二者通過炎性反應及蛋白表達等途徑參與MHD患者的疾病發生及發展過程[13-14]。同時，本研究顯示，CVC組的年齡、透析齡及IL-1β水平較非CVC組升高，而MGP水平較非CVC組降低。究其原因，可能是因為患者機體內的一些主動的、細胞介導的有關病理機制共同參與了心臟瓣膜中的鈣沉積過程，通常瓣膜鈣化在早期主要表現為內膜增厚，病變特點則是修飾/氧化脂蛋白及炎癥相關細胞堆積，最終產生微小鈣化灶，且隨著患者年齡及透析齡的延長，此種病變情況也越明顯[15-16]。MGP同羥磷灰石發生結合后可抑制患者機體內羥磷灰石含量的增多和鈣的沉積，同時，MGP還能和糖蛋白MBP-2互相結合，進而抑制了血管內平滑肌細胞朝著成骨細胞表型進行轉換的過程。此外，MGP還可調節其細胞凋亡而直接地抑制心血管鈣化的形成及進展。因此，可認為MGP屬于CVC的抑制因子，其水平的高低與CVC密切相關。而IL-1β則主要是通過機體內的炎性反應變化影響了CVC的形成，事實上，瓣膜鈣化及內膜增厚等過程中，心血管內微炎癥情況較為明顯，這也導致了IL-1β水平的升高[17]。宋菊香等[18]、李小莉等[19]也有類似的研究結果。透析齡的延長往往預示著患者的病情處于進展階段，而年齡增大的患者其機體內MGP表達水平降低，甚至可能會失活，致使機體喪失鈣化的防御機制，最終產生異位鈣化。Pearson相關性分析發現，IL-1β與年齡及透析齡均呈正相關，而MGP與年齡及透析齡均呈負相關，且進一步根據Logistic回歸分析法評價可知，IL-1β≥160 pg/mL、MGP<2.55 ng/mL及透析齡≥30個月均為MHD患者CVC的危險因素。說明了IL-1β、MGP及透析齡對MHD患者并發CVC具有較大的影響作用。本次研究并未發現年齡是MHD患者并發CVC的危險因素，原因考慮與樣本量的不同有關。需要指出的是，在國外報道中還顯示ALP與CVC有密切關聯[20]，但本研究并未發現類似結論，原因主要可能是因為其他類別的ALP發生代償后的變化結果，這也值得今后進一步的深入研究。

綜上所述，血清IL-1β及MGP水平與MHD患者CVC密切相關，且二者與透析齡共同屬于患者并發CVC的影響因素，臨床上可通過關注并監測此類指標，從而更好地評估患者的病情，值得重視。

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（收稿日期：2019-01-21? 本文編輯：任? ?念）