多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑在局部晚期鼻咽癌中的近遠(yuǎn)期療效、安全性及預(yù)后分析

劉同欣 孫權(quán)權(quán) 陳晶

[摘要] 目的 探討多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑（TP）及氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑（PF）的誘導(dǎo)化療方案在局部晚期鼻咽癌的有效性及安全性。 方法 回顧性分析2012年1月～2014年5月在浙江省腫瘤醫(yī)院接受TP或PF誘導(dǎo)化療方案的271例患者，8例失訪，最終263例納入分析，其中PF組92例，TP組171例，比較兩組患者的療效、安全性及預(yù)后。結(jié)果 兩組5年總生存率（OS）、無進(jìn)展生存率（PFS）、局部無復(fù)發(fā)生存率（LRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。進(jìn)一步多因素分析顯示，N分期是5年OS、PFS和DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P < 0.05）。不良反應(yīng)分析顯示，TP組更容易發(fā)生3～4級(jí)的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少，而PF組更容易發(fā)生3～4級(jí)的惡心和嘔吐，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組其余不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論TP和PF的誘導(dǎo)化療治療局部晚期鼻咽癌效果相當(dāng)，不良反應(yīng)均可耐受，可用于治療局部晚期鼻咽癌。

[關(guān)鍵詞] 誘導(dǎo)化療;奈達(dá)鉑;多西他賽;鼻咽癌

[中圖分類號(hào)] R739.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（b）-0150-06

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Docetaxel combined with Nedaplatin （TP） and Fluorouracil combined with Cisplatin （PF） in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods Retrospective analysis of 271 patients who received TP or PF induction chemotherapy in Zhejiang Cancer Hospital from January 2012 to May 2014， 8 cases were lost to follow-up， and 263 cases were finally included in the analysis， including 92 cases in PF group and 171 cases in TP group. Efficacy， safety and prognosis of the two groups were compared. Results The 5-year overall survival rate （OS）， progression-free survival rate （PFS）， local recurrence free survival rate （LRFS）， and distant metastasis free survival rate （DMFS） were compared， the differences were not statisticdly significant between the two groups （all P > 0.05）. Further multivariate analysis showed that N staging was an independent prognostic factor for 5-year OS， PFS and DMFS （P < 0.05）. Adverse reaction analysis showed that grade 3-4 leukopenia， neutrophilia and thrombocytopenia were more likely to occur in the TP group， while grade 3-4 nausea and vomiting were more likely to occur in the PF group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in other adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The efficacy of TP and PF induction chemotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma is similar， and the adverse reactions are tolerable， which can be used in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy; Nedaplatin; Docetaxel; Nasopharyngeal carcinoma

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，好發(fā)于中國的南部和東南亞地區(qū)[1]。放療是目前鼻咽癌主要的治療手段。T1N0M0的早期鼻咽癌患者采用單純放療就可達(dá)到根治的效果，5年生存率為84%～90%[2]。但70%左右的患者就診時(shí)已屬于中晚期，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純放療已不能達(dá)到根治的效果。目前，以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療是鼻咽癌的一線治療手段[3]。但同步放化療對(duì)于鼻咽部病灶廣泛或頸部大腫塊、廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者療效欠佳[4]。近年來，誘導(dǎo)化療聯(lián)合含鉑的同步放化療已經(jīng)成為局部晚期鼻咽癌治療的首選方案，但最佳的誘導(dǎo)化療方案尚無定論。因此，本研究回顧性分析多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑（docetaxel plus nedaplatin，TP）對(duì)比氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑（fluorouracil plus cisplatin，F(xiàn)P）誘導(dǎo)化療方案序貫順鉑為基礎(chǔ)的同期放化療在局部晚期鼻咽癌中的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2012年1月～2014年5月在浙江省腫瘤醫(yī)院接受TP或PF方案化療的鼻咽癌初治患者271例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)證實(shí)為鼻咽癌;②根據(jù)2010 AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ～Ⅳ期[5];③Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥70分;④治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有放化療禁忌癥;②肝腎功能異常或嚴(yán)重心臟病史;③妊娠或哺乳期女性;④有精神疾病者;⑤既往有惡性腫瘤病史，接受過放化療。治療前，患者進(jìn)行病史采集、全身體格檢查、血常規(guī)及生化、心電圖、鼻咽鏡、鼻咽頸部MRI、胸片或胸部CT、腹部B超或CT、全身骨顯像等檢查。在271例患者中，8例失訪，最后263例患者納入最后分析。兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方法? 誘導(dǎo)化療，TP組：多西他賽（艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）75 mg/m2，第1天;奈達(dá)鉑（奧先達(dá);江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）75 mg/m2，第1～3天;21 d為1周期，共1～4周期。PF組：氟尿嘧啶（氟尿嘧啶注射液，浙江誠意藥業(yè)股份有限公司）800 mg/（m2·d）第1～5天;順鉑（諾欣，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）75 mg/m2，第1～3天;21 d為1周期，共1～4周期。同期化療：順鉑80～100 mg/m2，第1～3天方案化療;21 d為1周期，共1～2周期。

1.2.2 放療方案? 所有的患者均接受調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）。定義臨床和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的鼻咽原發(fā)腫瘤及陽性咽后淋巴結(jié)為GTVnx;轉(zhuǎn)移的頸部淋巴結(jié)為GTVnd;CTV1包括GTVnx、GTVnd周圍亞臨床灶及高危淋巴引流區(qū)。CTV2包括CTV1外擴(kuò)3～5 mm及低危淋巴引流區(qū)。PTV定義為GTV或CTV外擴(kuò)3～5 mm。具體劑量：PGTVnx 66～70 Gy，PGTVnd 66～70 Gy，PTV1 60 Gy，PTV2 54 Gy。采用6-MV線放療，每周5次，每次1.8～2.2 Gy、共30～33次。根據(jù)RTOG 0225標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤周圍危及器官的劑量在其最大耐受量以內(nèi)[6]。

1.3 隨訪

患者治療后，前兩年每3個(gè)月隨訪1次，3～5年每半年隨訪1次，5年以后每年隨訪1次直至死亡或失訪。失訪2次以上的患者被剔除。本研究最后隨訪截止時(shí)間為2018年10月30日，中位隨訪時(shí)間為66.7個(gè)月（7.6～82.9個(gè)月）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較患者的基線特征及近期有效率;Kaplan-Meier法及Log rank檢驗(yàn)計(jì)算患者的總生存（OS）、無進(jìn)展生存（PFS）、局部無復(fù)發(fā)生存（LRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）;計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);COX回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較

兩組患者的近期療效評(píng)價(jià)依據(jù)RECIST1.1版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD），進(jìn)展（progression disease，PD）。放療結(jié)束3個(gè)月后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。有效緩解率（response rate，RR）為CR+PR，本研究兩組患者治療后RR率為100%，無SD和PD患者。兩組近期有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

分析血液學(xué)毒性發(fā)現(xiàn)，TP組更易發(fā)生3～4級(jí)白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少;分析非血液學(xué)毒性發(fā)現(xiàn)，PF組更易發(fā)生3～4級(jí)的惡心、嘔吐，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。兩組貧血、皮炎、黏膜炎、口干、肝腎毒性的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組長期效果比較

兩組5年OS、PFS、LRFS、DMFS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。見圖1、表4。

2.4 單因素、多因素分析影響預(yù)后的因素

為了明確影響預(yù)后的因素，通過單因素分析來評(píng)估性別、年齡、病理類型、T分期、N分期、總分期、化療方案、KPS評(píng)分及化療周期數(shù)對(duì)患者預(yù)后的影響。研究發(fā)現(xiàn)，N2～3的患者5年OS、PFS、DMFS比N0～1的患者差（P < 0.05）。Ⅳ期患者5年OS、PFS、LRFS、DMFS比Ⅲ期患者差（P < 0.05）。見表4。進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)，N分期是影響OS、PFS、DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素。見表5。

3 討論

近來，以鉑類為基礎(chǔ)的同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[7]。但大腫塊和/或廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高?；颊甙l(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率更高，單純同期放化療的效果不佳[4]，而聯(lián)合誘導(dǎo)化療是一種有效的治療方案，它可以減輕腫瘤負(fù)荷及乏氧細(xì)胞，利于增強(qiáng)放療敏感性，提高局控率、還可以殺滅潛在微小轉(zhuǎn)移灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，患者耐受性良好[8-9]。

目前，最佳的誘導(dǎo)化療方案尚不明確。Lee等[10]研究表明采用PF誘導(dǎo)化療方案可以降低35%的患者T分期，提高局控率。但有學(xué)者研究[11]卻得出陰性結(jié)果。此外，由于順鉑的腎毒性及胃腸道反應(yīng)，限制了PF方案的廣泛應(yīng)用。奈達(dá)鉑是第二代鉑類類似物，具有與順鉑類似的抗腫瘤機(jī)制及抗瘤譜，但腎毒性和胃腸道反應(yīng)明顯減輕，已經(jīng)廣泛用于臨床。Tang等[12]的一項(xiàng)非劣性隨機(jī)Ⅲ期臨床研究表明奈達(dá)鉑可替代順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療。本團(tuán)隊(duì)前期研究[13]也發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的誘導(dǎo)化療方案療效相似，胃腸道反應(yīng)輕，是局部晚期鼻咽癌患者治療的一種選擇。

多西他賽是半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，抗腫瘤作用優(yōu)于紫杉醇，并且能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮輻射增敏的作用[14]。Sun等[15]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽、氟尿嘧啶和順鉑組成的TPF的誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合同期放化療顯著改善了患者的DMFS和OS。Kong等[16]和Ou[17]等的研究也得出類似的結(jié)論。但是三藥聯(lián)合的TPF方案由于治療毒性大，患者依從性差，僅有30%的患者完成了3周期的化療。有學(xué)者研究[18]發(fā)現(xiàn)與TPF方案比較，TP方案的療效無明顯差異，不良反應(yīng)卻明顯減少，患者依從性更佳。馬雄輝等[19]比較TPF及PF方案的誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌，發(fā)現(xiàn)兩組5年P(guān)FS、OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但TPF組在粒細(xì)胞、血小板低下，肝腎功能損傷，腹瀉及黏膜壞死發(fā)生率均高于PF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

本研究與國內(nèi)外報(bào)道的生存數(shù)據(jù)類似[20]，TP組與PF組在5年OS、PFS、LRFS及DMFS方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。本研究TP組更易發(fā)生3～4級(jí)的白細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板減少;經(jīng)過粒細(xì)胞集落因子處理后白細(xì)胞和粒細(xì)胞下降可以恢復(fù)，血小板降低通?？梢酝ㄟ^重組人白細(xì)胞介素11（rhIL-Ⅱ）、重組人血小板生成素（rhTPO）的處理恢復(fù)，必要時(shí)可聯(lián)合輸入血小板。PF組更易發(fā)生3～4度的惡心、嘔吐;患者的惡心嘔吐癥狀通常可通過5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、NK-1受體拮抗劑的三聯(lián)止吐治療緩解，必要時(shí)可聯(lián)合勞拉西泮、H2受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑。本研究所有的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均可耐受，無治療相關(guān)的死亡發(fā)生。結(jié)合臨床治療上的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為對(duì)于一些高齡體弱和對(duì)化療引起的血液學(xué)毒性比較敏感的患者，可以采用PF方案的化療，避免了由于血象抑制引起的化療減量、化療延遲甚至終止治療的情況。對(duì)于比較容易發(fā)生惡心嘔吐的患者，則選用TP方案化療，可以減輕胃腸道反應(yīng)，此外，氟尿嘧啶需要連續(xù)5 d靜脈給藥，而多西紫杉醇可以1 d內(nèi)靜脈輸注完成，減少了患者住院時(shí)長和發(fā)生靜脈炎及感染的風(fēng)險(xiǎn)，治療依從性和耐受性較好?？傊?，臨床中可以結(jié)合患者的自身情況，為患者選擇個(gè)體化的治療方案。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)TP與PF誘導(dǎo)化療方案治療局部晚期鼻咽癌療效相當(dāng)，不良反應(yīng)均可耐受，可作為晚期鼻咽癌患者治療的一種選擇。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Cao SM，Simons MJ，Qian CN. The prevalence and prevention of nasopharyngeal carcinoma in China [J]. Chin J Cancer，2011，30（2）：114-119.

[2]? Lee AW，Sze WM，Au JS，et al. Treatment results for nasopharyngeal carcinoma in the modern era：the Hong Kong experience [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61（4）：1107-1116.

[3]? Shah BA，Qureshi MM，Jalisi S，et al. Analysis of decision making at a multidisciplinary head and neck tumor board incorporating evidence-based National Cancer Comprehensive Network （NCCN） guidelines [J]. Pract Radiat Oncol，2016，6（4）：248-254.

[4]? Lin JC，Liang WM，Jan JS，et al. Another way to estimate outcome of advanced nasopharyngeal carcinoma--is concurrent chemoradiotherapy adequate？ [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，60（1）：156-164.

[5]? Edge SB，Compton CC. The American Joint Committee on Cancer：the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM [J]. Ann Surg Oncol，2010，17（6）：1471-1474.

[6]? Lee N，Harris J，Garden AS，et al. Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma：radiation therapy oncology group phase Ⅱ trial 0225 [J]. J Clin Oncol，2009，27（22）：3684-3690.

[7]? Al-Sarraf M，Leblanc M，Giri PG，et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer：phase Ⅲ randomized Intergroup study 0099 [J]. J Clin Oncol，1998，16（4）：1310-1317.

[8]? 馬駿.鼻咽癌治療的研究進(jìn)展[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2010，31（2）：179-185.

[9]? 徐云華，杜偉，童濤，等.誘導(dǎo)化療對(duì)局部晚期鼻咽癌放療遠(yuǎn)期療效的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（7）：1294-1295.

[10]? Lee AW，Lau KY，Hung WM，et al. Potential improvement of tumor control probability by induction chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. Radiother Oncol，2008，87（2）：204-210.

[11]? Hareyama M，Sakata K，Shirato H，et al. A prospective，randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. Cancer，2002，94（8）：2217-2223.

[12]? Tang LQ，Chen DP，Guo L，et al. Concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin versus cisplatin in stage II-IVB nasopharyngeal carcinoma：an open-label，non-inferiority，randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2018， 19（4）：461-473.

[13]? Liu T，Sun Q，Chen J，et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Fluorouracil plus Nedaplatin or Cisplatin for Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma：a Retrospective Study [J]. J Cancer，2018，9（20）：3676-3682.

[14]? Herman LC，Chen L，Garnett A，et al. Comparison of carboplatin-paclitaxel to docetaxel-cisplatin-5-flurouracil induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer [J]. Oral Oncol，2014，50（1）：52-58.

[15]? Sun Y，Li WF，Chen NY，et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3，multicentre，randomised controlled trial [J]. Lancet Oncol，2016，17（11）：1509-1520.

[16]? Kong L，Zhang Y，Hu C，et al. Effects of induction docetaxel，platinum，and fluorouracil chemotherapy in patients with stage Ⅲ or ⅣA/B nasopharyngeal cancer treated with concurrent chemoradiation therapy：Final results of 2 parallel phase 2 clinical trials [J]. Cancer，2017，123（12）：2258-2267.

[17]? Ou X，Zhou X，Shi Q，et al. Treatment outcomes and late toxicities of 869 patients with nasopharyngeal carcinoma treated with definitive intensity modulated radiation therapy：new insight into the value of total dose of cisplatin and radiation boost [J]. Oncotarget，2015，6（35）：38381-38397.

[18]? Wang FZ，Jiang CE，Wang L，et al. Addition of 5-fluorouracil to first-line induction chemotherapy with docetaxel and cisplatin before concurrent chemoradiotherapy does not improve survival in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. Oncotarget，2017，8（53）：91 150-91 161.

[19]? 馬雄輝，梁彩霞，江丹賢，等.TPF誘導(dǎo)化療或PF誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].中國癌癥雜志，2016，26（12）：1018-1024.

[20]? Xu J，He X，Cheng K，et al. Concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin plus paclitaxel or fluorouracil for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：Survival and toxicity [J]. Head Neck，2014，36（10）：1474-1480.

（收稿日期：2019-02-14? 本文編輯：封? ?華）