廣東省醫療機構化學藥制劑注冊申報存在的問題及建議

陳家潤 沈小莉 王曉英 江映珠

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）22-3030-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.02

摘 要 目的：為保障臨床用藥安全和促進醫療機構特色化學藥制劑發展提供參考。方法：從新制劑注冊申報、補充申請申報、再注冊申報這3個方面對廣東省醫療機構化學藥制劑注冊申報技術審評過程中發現的問題進行歸納，分析引發上述問題的原因并給出相關建議。結果與結論：醫療機構化學藥新制劑注冊申報存在立題依據不充分、配制工藝研究缺少關鍵工藝參數、穩定性考察試驗條件不符合藥典要求等問題;補充申請申報存在處方組成不合理、內包材與藥物發生相互作用、貯藏條件設定不合理等問題;再注冊申報存在市場上已有藥品供應、申報單位不具備生產條件、原輔料無法購買、注意項不完整等問題。造成這些問題的主要原因是化學藥制劑研究技術指導原則缺失、《醫療機構制劑配制質量管理規范》不完善、《醫療機構制劑注冊管理辦法》不允許化學藥制劑委托配制及部分化學藥制劑品種已經不能適應新形勢的發展等。完善醫療機構制劑相關法規和以安全有效為標準選擇性發展醫療機構化學藥制劑品種是解決思路。今后可從制定醫療機構化學藥制劑研究技術指導原則、細化成品留樣的規定、增加持續穩定性考察的規定、允許已有批準文號化學藥制劑委托配制、淘汰不適應新形勢發展的醫療機構化學藥制劑品種并發展有價值的醫療機構化學藥制劑品種等方面入手，為臨床提供更多安全、有效的化學藥制劑。

關鍵詞 醫療機構化學藥制劑;注冊;問題;建議

Problems and Suggestions in the Registration and Approval of Chemical Preparations in Medical Institutions of Guangdong Province

CHEN Jiarun1，SHEN Xiaoli2，WANG Xiaoying1，JIANG Yingzhu1（1. Center for Evaluation and Certification， Guangdong Drug Administration， Guangzhou 510080， China; 2. Guangdong Food and Drug Vocational College， Guangzhou 510520， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for ensuring clinical drug safety and promoting the development of characteristic chemical preparations in medical institutions. METHODS： From three aspects such as registration declaration of new preparations， supplementary application declaration and re-registration declaration， the problems found during the technical review of registration of chemical preparation in medical institutions of Guangdong province have been summed up， the causes of above problems also have been analyzed， and the relevant suggestions have been given at the same time. RESULTS & CONCLUSIONS： There were deficiencies in the registration declaration of new preparations， such as insufficient basis for the title， the lack of key process parameters in the study of preparation process and the failure of stability test conditions to meet the requirements of the Pharmacopoeia， etc. There were deficiencies in the supplementary application declaration， such as the unreasonable formulation of drug， the interaction between the drugs packing material and the drug， and unreasonable setting of storage conditions. There were deficiencies in the re-registration declaration， such as the supply of existing drugs on the market， the lack of production conditions for the formulation unit， the inability to purchase the original excipient materials， and the incomplete attention items. The main reasons were that the lack of technical guidelines for the research of chemical preparations， imperfection of the Standards for the Quality Management of Pharmaceutical Preparation in Medical Institutions and authorized preparation of chemical agents not allowed in Measures for the Registration and Administration of Pharmaceutical Preparation in Medical Institutions， and some kinds of chemical preparations could not adapt to the development of the new situation. The solutions are to improve the regulations of medicinal preparation in medical institutions and develop chemical preparations selectively based on safety and efficiency. In the future， the problems can be solved by formulating the technical guidelines for the research of chemical preparations in medical institutions， refining the rules for the retention of samples in finished products， increasing the requirements for continuous stability inspections， allowing authorized chemical preparations to be commissioned and prepared， phasing out the chemical preparations that do not adapt to the new situation， and developing valuable chemical preparations， to provide safe and effective chemical preparations for clinical use.

KEYWORDS ? Chemical preparations in medical institutions; Registration; Problems; Suggestions

醫療機構制劑是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑[1]。該類制劑作為藥品的一種特殊形式，也屬藥品的范疇，在市場上無相應藥品供應的前提下，是臨床用藥的有益補充。長期以來，其因便捷、有效、配制規模靈活等特點，在臨床診療服務中發揮著重要作用[2]。醫院制劑在生產力落后、制藥工業不發達時期對群眾的健康事業作出過積極貢獻[3]。但是，隨著社會的進步以及我國醫藥工業的蓬勃發展，群眾可獲取的藥品越來越豐富，缺醫少藥的年代已經一去不復返;與此同時，群眾對藥品安全性、療效的要求也越來越高[4]。醫療機構制劑一般包括化學藥制劑和中藥制劑，化學藥制劑是醫療機構制劑的重要組成部分，其在皮膚科、眼科、耳鼻科等治療領域發揮著不可或缺的作用，但部分醫療機構化學藥制劑仍存在著質量標準水平較低（如含量測定指標成分數量過少、檢測方法專屬性較差等）[5]和制備工藝不符合法規要求[6]等問題，這些都嚴重制約了其健康發展。本研究旨在對廣東省醫療機構化學藥制劑注冊申報技術審評過程中發現的問題進行歸納，分析引起問題的原因，并提出對策與建議，為保障臨床用藥安全和促進醫療機構特色化學藥制劑的健康發展提供參考。

1 廣東省醫療機構化學藥制劑概況

截至2019年3月，廣東省醫療機構化學藥制劑批準文號數量為612個，約占全省醫療機構制劑批準文號數量的25%，說明化學藥制劑在醫療機構制劑中仍處于不可或缺的地位，但是與上一輪再注冊周期（2012-2015年）的672個相比，減少了60個，說明醫療機構化學藥制劑數量呈減少的趨勢[7]。

廣東省醫療機構化學藥制劑執行的質量標準主要包括國家法定質量標準和廣東省地方質量標準，其中國家法定質量標準包括《中國醫院制劑規范（西藥制劑）》[8]和《中國藥典》[9]，地方質量標準包括《廣東省醫療機構制劑規范》[10-14]和《廣東省醫院制劑規范》[15]等。值得一提的是，復方碘口服溶液較為特殊，該品種主要用于地方性甲狀腺腫的治療和預防等，制劑標準為2005年版《中國藥典》[9]（《中國藥典》自2010年版后不再收載該品種）。一般而言，被藥典收載的品種都有上市藥品供應，不需要繼續成為醫療機構制劑，但經查詢國家藥品監督管理局數據查詢平臺[16]發現，該品種目前尚無藥品批準文號，即市場中并無該品種藥品供應，間接反映了該品種成為醫療機構制劑的必要性。

根據廣東省食品藥品監督管理局審評認證系統提供的相關信息，數據庫中收錄的化學藥劑型有沖洗劑、五官類制劑（滴眼劑、眼膏劑、洗眼劑、滴鼻劑、滴耳劑）、外用制劑（乳膏劑、軟膏劑、搽劑、洗劑、涂劑、散劑、糊劑、凝膠劑）、腔道制劑（栓劑、灌腸劑）和口服液體制劑（口服溶液劑、糖漿劑）等18種劑型。

2 廣東省醫療機構化學藥制劑注冊申報技術審評過程中存在的問題

我國《藥品管理法實施條例》[17]第二十三條規定：“醫療機構配制制劑，必須按照國務院藥品監督管理部門的規定報送有關材料和樣品，經所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準，并發給制劑批準文號后，方可配制”。這表明，醫療機構新制劑文號的獲準必須經過注冊申報。為規范醫療機構制劑的注冊申報，2005年，國家食品藥品監督管理局制定了《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》[1]（以下簡稱《辦法》）。根據《辦法》規定，醫療機構制劑注冊申報有新制劑申報、調劑使用、補充申請與再注冊申報等4種情形，由于調劑使用情形不需要技術審評，以下僅對需要技術審評的新制劑申報、補充申請與再注冊申報等3種情形在技術審評過程中存在的問題進行歸納。

2.1 醫療機構化學藥制劑新制劑注冊申報存在的問題

通過對廣東省醫療機構新制劑注冊申報品種工作臺賬進行統計，筆者發現，2010-2018年，廣東省醫療機構共申報了33個化學藥新制劑，其中符合《辦法》要求、通過審評、取得批準文號的品種共10個，通過率為30.3%。未通過審評的原因主要為立題依據不充分、制劑工藝或質量標準研究不充分、沒有按照藥典要求開展穩定性研究等。

2.1.1 立題依據不充分 立題目的的撰寫一般應包括國內外有關該品種或該品種其他劑型上市銷售現狀、研發該品種的合理性和臨床使用的必需性等內容。筆者在技術審評過程中發現，某單位申報了用于治療皮膚病的某激素類洗劑，而市面上已經有該品種的乳膏劑型藥品供應，該單位僅在申報資料中簡單表述該品種具有起效快、耐受性好、安全、有效、使用方便等優點（這些特點對已上市藥品同樣適用），但未能提供該品種與已上市品種的臨床使用對比情況說明，無法表明開發該品種的合理性和必需性。

2.1.2 制劑工藝研究缺少關鍵工藝參數 根據人用藥品注冊和醫藥技術協調會議（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for ?Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）質量專題“ICH Q8”的相關規定，對于藥品生產工藝研發應確認監測或控制關鍵工藝的參數以確保生產工藝能夠可靠地生產出達到預期質量標準產品[18]。關鍵工藝參數是對制劑的配制進程或制劑質量影響較大的工藝參數，對關鍵工藝參數進行全面深入的研究可為制劑配制提供可靠的操作范圍，進而提高制劑的配制控制水平，增強配制工藝的耐用性。筆者在審評過程中發現，不少注冊申請中對于固體制劑總混工序的混合時間、口服液體制劑滅菌工序中的滅菌溫度及時間、滴眼劑除菌工序的過濾前后壓差及過濾時長等關鍵工藝參數都沒有明確的篩選流程或具體的規定，無法保證配制工藝的耐用性和制劑質量的可控性。

2.1.3 穩定性考察試驗條件不符合藥典要求 2015年版《中國藥典》（四部）規定：對于包裝在半透性容器（如低密度聚乙烯輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等）中的藥物制劑，加速穩定性試驗應在溫度（40±2）℃、相對濕度（25±5）%的條件下進行;長期穩定性試驗應在溫度（25±2）℃、相對濕度（40±5）%，或溫度（30±2）℃、相對濕度（35±5）%的條件下進行[19]。筆者在審評中發現，某申報單位使用低密度聚乙烯塑料瓶盛裝洗劑，其開展穩定性試驗的條件分別為加速穩定性試驗溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）%，長期穩定性試驗溫度（25±2）℃、相對濕度（60±10）%，說明申報單位沒有按照《中國藥典》中半透性容器必須在低濕度條件下開展穩定性試驗的要求進行考察。

2.2 醫療機構化學藥制劑補充申請存在的問題

目前廣東省醫療機構化學藥制劑補充申請事項主要有質量標準修訂提高、變更輔料、變更有效期和變更內包材等，其中以質量標準修訂提高申請居多。2011-2018年，廣東省全面啟動醫療機構制劑質量標準修訂提高工作，涉及化學藥品種約470個[5]。筆者在質量標準修訂提高技術審評過程中發現，申報中存在易降解化學藥制劑沒有針對性建立有關物質檢查項、含量測定指標成分數量不夠或者指標成分檢測方法專屬性不強、沖洗劑滅菌條件不符合（筆者已另文發表），此外還有處方組成不合理、內包材與藥物發生相互作用、貯藏條件不符合要求等問題，現在下文重點闡述。

2.2.1 處方組成不合理 制劑的處方組成包含主藥和適宜的輔料，其中輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分[20]。輔料可根據劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行選擇，所用輔料不應與主藥發生不良相互作用，且不影響制劑的含量測定及有關物質檢查[20]。筆者在技術審評過程中發現，某單位申報的某滴眼液（處方中含維生素C等主藥，抑菌劑為醋酸氯己定）在有效期內第1個月時維生素C的含量測定結果比第0月時的含量測定結果下降了10%，在與申報單位的溝通交流中分析其原因，認為可能是抑菌劑醋酸氯己定在低溫貯藏條件下析出結晶，使維生素C同時析出，造成主藥含量下降。后該申報單位更換抑菌劑為羥苯乙酯后，未再出現此問題，表明該品種的前期處方組成不夠合理。

2.2.2 內包材與藥物發生相互作用 內包裝是藥物的承載體，但若其與藥物直接接觸而發生相互作用也可直接影響藥品質量的穩定[20]。筆者在技術審評過程中發現，某單位申報的某糖漿劑（處方中含有水合氯醛等，內包材為低密度聚乙烯塑料瓶，有效期為12個月）在藥檢所進行質量標準復核檢驗時（此時距離該產品配制完成約2個月），其內包裝嚴重變形，水合氯醛的含量測定結果不合格，且高效液相色譜圖中出現許多未知峰。上述現象提示該藥液可能已與內包材發生相溶作用，包材中的成分有可能已經滲透入藥液。后該申報單位更換內包材為鈉鈣玻璃瓶后，未再出現此問題，表明該品種以低密度聚乙烯塑料瓶作為內包材不合理。

2.2.3 貯藏條件設定不合理 2015年版《中國藥典》（四部）凡例“貯藏”項[19]的規定系為避免污染和降解而對藥品貯存和保管的基本要求，即制劑貯藏條件的設定應避免其受污染和降解。筆者在技術審評過程中發現，某申報單位擬以130%處方量進行過量投料配制某洗劑（該制劑處方中含氯霉素，貯藏條件為常溫，制劑有效期為12個月）。該申報單位給出的理由為長期穩定性試驗[溫度（30±2）℃、相對濕度（60±10）%]結果顯示，氯霉素極不穩定，其含量于第2個月時就下降至90%以下，為保證該品在12個月內氯霉素含量測定結果符合要求，故以130%處方量進行過量投料。該申報單位以加大投料量的方式來解決氯霉素含量測定結果不合格的做法是不合理的，其并沒有找到該品種含量測定結果不合格的根本原因。實際上是因為該品種中氯霉素成分在常溫下貯藏極不穩定、易降解，解決的思路應為嚴格控制本品的貯藏條件以避免氯霉素成分降解。后該申報單位規定貯藏至陰涼處后，長期穩定性試驗中氯霉素含量測定合格，表明該品種原有貯藏條件設定不合理。

2.3 醫療機構化學藥制劑再注冊申報存在的問題

《辦法》規定：醫療機構制劑批準文號的有效期為3年[1]，即化學藥制劑再注冊周期為3年。經查詢廣東省食品藥品監督管理局審評認證系統，2015-2018年廣東省醫療機構共申報了677個化學藥制劑的再注冊，其中獲準再注冊612個[7]。筆者在再注冊技術審評過程中發現的問題主要為市場上已有藥品供應、申報單位不具備生產條件、原輔料無法購買、注意項不完整等。例如，某單位申報的某糖漿劑含鹽酸苯海拉明，國家藥品監督管理局發布的2018年第4期《藥物警戒快訊》指出，“澳大利亞禁止2歲以下兒童使用第一代口服鎮靜抗組胺藥”，其中就包括苯海拉明，原因是此藥可能存在潛在的致死性呼吸抑制不良反應[21]，但該糖漿劑申報資料中并未列出“2周歲以下兒童禁用”的注意項。

3 廣東省醫療機構化學藥制劑注冊申報技術審評過程中存在問題的原因分析

3.1 醫療機構化學藥制劑注冊及相關的法規不完善

3.1.1 “化學藥制劑研究技術指導原則”缺失 由于缺乏專門的醫療機構制劑研究技術指導原則，目前《辦法》所要求提交的醫療機構制劑注冊申報資料，基本上都是參照藥品的相關研究技術指導原則而設定的，但是這些指導原則不能充分體現醫療機構制劑的特點，針對性、操作性不強，無法在處方工藝與質量研究、立題選擇等方面給予研究者較好的指導，不利于醫療機構制劑的發展。

3.1.2 《醫療機構制劑配制質量管理規范》不完善 現行版《醫療機構制劑配制質量管理規范》自2001年發布實施以來，為規范醫療機構制劑配制發揮了較大作用，但其距今已有近20年未進行修訂，導致實施過程中存在某些不完善的地方，如成品留樣、成品穩定性考察規定的缺失等，容易造成醫療機構化學藥制劑的相關質量指標在有效期內無法有效監測，導致制劑含量不合格、內包裝變形等質量問題。

3.1.3 不允許醫療機構化學藥制劑委托配制 現行《辦法》僅允許中藥制劑進行委托配制，而對于化學藥制劑則規定當醫療機構不再具有配制制劑資格或者條件時，其取得的相應制劑批準文號應自行廢止，并由省級藥品監督管理部門予以注銷[1]。由于醫院制劑自身特點決定其無法形成規模效應，在監管日趨嚴格的形勢下，制劑室作為臨床輔助科室，其人員、設備、設施、車間、資金等方面的投入也比較有限[4]，很難滿足目前《辦法》在化學藥制劑配制監管方面的要求，其結果就是醫療機構化學藥制劑再注冊文號逐漸減少。

3.2 部分醫療機構化學藥制劑品種已經不能適應新形勢的發展

筆者從查閱醫療機構制劑注冊資料及與相關人員的交流中獲知：有相當部分的醫療機構對制劑的定位及作用的認識不足，認為自有制劑都是使用幾十年的“老藥”，療效好、患者認同度高，不需要采用療效一致甚至更好、安全性更高的市售藥品進行替代，這種觀念在醫療機構實施“藥品零加成”政策以后尤為突出;而且這些制劑品種可能存在安全性風險，如含毒性成分溴化物的鎮靜藥三溴合劑[15]、含毒性成分四氧化三鉛的生肌軟膏[22]等。對于這部分存在安全性風險且市場已有替代品種的制劑品種，醫療機構還在投入大量的人力、物力去研究、申報注冊以維持其正常的配制及臨床使用，顯然已不能適應新形勢的發展。

4 對策與建議

4.1 完善醫療機構化學藥制劑注冊及相關的法規

4.1.1 制定醫療機構化學藥制劑研究技術指導原則針對目前缺少國家藥品監督管理部門層面頒布的醫療機構化學藥制劑研究相關技術指南或者指導原則，筆者建議，國家藥品監督管理部門應盡快出臺符合醫療機構化學藥制劑特點、操作性強的研究技術指導原則，以指導醫療機構化學藥制劑的研究、統一全國醫療機構化學藥制劑的審評審批標準。

4.1.2 完善《醫療機構制劑配制質量管理規范》 （1）細化成品留樣的規定。根據《藥品質量生產管理規范（2010年修訂）》（GMP）中關于留樣的要求[23]，成品留樣是醫療機構按規定保存的、用于制劑質量追溯或調查的產品樣品，而用于持續穩定性考察的樣品則不屬于留樣。筆者建議現行版《醫療機構制劑配制質量管理規范》應參考GMP中“每批藥品均應當以與市售包裝形式相同的包裝形式進行留樣至藥品有效期后1年，每批留樣數量至少為按照注冊批準質量標準2倍的全檢量（無菌檢查和熱原檢查除外），留樣期間每年至少要進行1次目測觀察”的規定[23]，細化成品留樣要求，原則上每批制劑成品都應當留樣，每批制劑留樣數量一般至少能夠確保按照注冊批準的質量標準完成2次全檢（無菌檢查除外），同時應定期對留樣進行目測觀察并記錄，留樣保存期限為有效期后1年。（2）增加持續穩定性考察的規定。根據GMP中關于持續性穩定性考察的要求[23]，化學藥制劑持續穩定性考察的目的是在有效期內監控化學藥制劑的質量，以發現制劑與配制相關的穩定性問題，并確定制劑能夠在標示的貯藏條件下符合質量標準的各項要求。筆者建議《醫療機構制劑配制質量管理規范》可參考GMP中“通常情況下，每種規格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應當進行持續穩定性考察1個批次，若發生重大變更或生產和包裝有重大偏差的藥品也應列入穩定性考察”的規定[23]，增加持續穩定性考察要求，常規上對每種規格、每種內包裝形式的制劑按照注冊批準的質量標準每年至少考察1個批次以確保獲得制劑質量的評價數據;對于發生關鍵輔料變更、影響產品質量的工藝變更、內包材變更等重大變更獲批后的1～3個批次產品，也應開展持續穩定性考察。

4.1.3 允許已有批準文號的醫療機構化學藥制劑委托配制 為保障已有批準文號的醫療機構化學藥制劑的臨床使用需求，沈小莉等[24]建議在《辦法》中對該類型化藥制劑放開委托配制，允許其委托藥品生產企業或其他醫療機構制劑中心配制。這樣既能解決目前部分制劑室人員、設備、設施、車間、資金等一系列問題，還能夠避免醫療機構制劑室的重復建設，降低制劑配制運營的總成本，提高醫療機構制劑的效益，促進其良性發展，同時也利于監督管理部門對制劑進行監管。

4.2 以安全有效為標準選擇性發展醫療機構化學藥制劑品種

4.2.1 淘汰不適應新形勢發展的醫療機構化學藥制劑品種 在當今我國醫藥工業蓬勃發展、人民群眾可獲取藥品日趨豐富的大背景下，比醫療機構制劑療效更好、安全性更高、質量更優的可替代藥品（特別是化學藥）可能已經出現，如苯二氮[[ ]]類和丙泊酚等鎮靜藥物[25]的出現，使得同樣作為鎮靜藥的制劑品種三溴合劑（因含有溴化物等有毒成分、久服能蓄積中毒[15]）將會被淘汰。筆者認為，醫療機構要認清醫療機構制劑的定位及作用，改變傳統用藥觀念，果斷淘汰存在安全風險（如三溴合劑、生肌軟膏）、療效差（如復方可的松滴鼻劑，因可的松本身需代謝為氫化可的松才能起效[26]，作為外用制劑無法發揮療效）的品種，選擇更為安全、有效的藥品。

4.2.2 發展有價值的醫療機構化學藥制劑品種 據筆者了解，在醫療機構化學藥制劑中也涌現了一批如維生素E乳膏、復方尿素乳膏、爐甘石硫洗劑等安全性好、療效較確切、患者認同度高的外用制劑品種。筆者建議醫療機構應集中精力研究、發展這類型特色制劑，以發揮醫療機構制劑之長而補上市藥品之不足。

5 結語

本文從新制劑注冊申報、補充申請申報、再注冊申報這3個方面對廣東省醫療機構化學藥制劑注冊申報技術審評過程中發現的問題進行歸納，認為醫療機構制劑注冊及相關的法規不完善與部分醫療機構化學藥制劑品種已經不能適應新形勢的發展是引起上述問題的主要原因，同時提出完善醫療機構制劑監管法規和以安全有效為標準選擇性發展醫療機構化學藥制劑品種的解決思路，今后可從制定醫療機構化學藥制劑研究技術指導原則、細化成品留樣的規定、增加持續穩定性考察的規定、允許已有批準文號的化學藥制劑委托配制、淘汰不適應新形勢發展的醫療機構化學藥制劑品種并發展有價值的醫療機構化學藥制劑品種等方面入手，解決存在的問題。醫療機構化學藥制劑在部分醫療領域發揮著至關重要的作用，對其加強監管及安全性評價具有現實意義。但是由于醫療機構及相關監管機構對化學藥制劑所發揮的作用并不了解，對其加強監管及安全性評價的研究領域更是鮮有學者涉足，造成目前對醫療機構化學藥制劑監管的研究較少，相關安全性評價信息也相對欠缺[27]。期待有更多的科研工作者加入到醫療機構化學藥制劑監管及安全性評價的研究領域中，以提高此類制劑的安全性和有效性為主要目標，繼續發掘、發展特色醫院制劑，為臨床提供更多安全、有效的化學藥制劑產品。

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（收稿日期：2019-03-01 修回日期：2019-08-09）

（編輯：孫冰）