氯吡格雷與替格瑞洛在他汀類藥物致肝功能損害的老年急性冠脈綜合征患者中的療效及安全性

戶麗娟, 劉衛濤

(陜西省友誼醫院 心血管內科, 陜西 西安, 710068)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死以及非ST段抬高型心肌梗死[1]。他汀類藥物能進一步改善ACS患者預后[2-3], 但強化他汀類藥物可能會導致ACS患者肝功能損害。國外研究[4]報道，高強度他汀類藥物在ACS患者治療過程中導致轉氨酶升高的概率是0.5%～3.0%, 而國內研究數據[5]則為8.9%。有研究[6]表明負荷劑量氯吡格雷與他汀類藥物聯合治療ACS能顯著降低血小板聚集率。氯吡格雷與替格瑞洛在他汀類藥致肝功能損害的老年ACS患者中應用較少。本研究評價氯吡格雷與替格瑞洛在他汀類藥致肝功能損害的老年ACS患者中的有效性與安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年1月本院確診為ACS的老年患者160例，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組各80例。對照組采用氯吡格雷治療，觀察組采用替格瑞洛治療。納入標準: ① 年齡65～85歲; ② 谷丙轉氨酶(ALT)升高在3倍正常上限以上。排除標準: 排除患有惡性腫瘤、免疫系統疾病的患者; 排除妊娠者; 排除凝血功能障礙的患者; 排除其他原因導致的肝功能損害的患者。本研究獲得本院倫理委員會批準同意，患者及其家屬均知情且同意。

1.2 治療方法

所有患者均進行口服或靜脈保肝治療直至ALT及谷草轉氨酶(AST)水平在正常值2倍以下。對照組采用氯吡格雷300 mg負荷劑量治療，此后75 mg/d口服維持, 1次/d。觀察組采用替格瑞洛180 mg負荷劑量治療，此后90 mg/d維持, 2次/d。2組患者均給予100 mg阿司匹林腸溶片治療, 1次/d。所有患者均于保肝治療結束當天、采用氯吡格雷和替格瑞洛治療30 d時采集空腹靜脈血，置于裝有3.13%枸櫞酸鈉和肝素鉀管內，按血栓彈性描記儀(TEG)分析流程進行檢驗[7]。采用血栓彈力圖檢測2組患者的血小板聚集率變化情況。

1.3 觀察指標

觀察2組患者治療3、7、30 d后的血小板聚集率、心腦血管不良事件(復發心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中)發生情況和用藥安全性(隨訪2個月和1年的主要出血事件、次要出血事件、呼吸困難和肌酐升高)。

1.4 統計學分析

2 結 果

2組患者的基線臨床資料比較無顯著差異(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者的基線資料比較

觀察組治療3、7、30 d的血小板聚集率均顯著低于對照組(P<0.05), 見表2。對照組心腦血管事件發生率顯著高于觀察組(P<0.05), 見表3。2組患者均未發生主要出血事件，觀察組發生次要出血事件患者例數多于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組在隨訪2個月時呼吸困難發生率高于對照組，但隨后顯著減少, 2組患者均未發現肌酐升高，見表4。

表2 2組患者血小板聚集率的比較

與對照組比較, *P<0.05。

表3 2組患者心腦血管不良事件發生情況比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

表4 2組患者用藥安全性比較[n(%)]

3 討 論

目前，冠心病已位于老年人致殘、致死疾病的第2位[8]。研究[9]顯示，75 歲以上的患者占ACS總發病人數的40%以上。因此，對老年ACS患者進行防治很重要。老年冠心病患者的特點有: ① 隨著年齡的增長，冠狀動脈粥樣硬化程度會逐漸加重。② 老年冠心病患者多合并高血壓、糖尿病等多種疾病，這些高危因素使得冠狀動脈病變程度很嚴重。③ 由于并發疾病種類多，此類患者多需要長期、大量服用很多藥物，導致各種藥物間相互作用風險增高，增加了藥物抵抗的發生率。④ 高齡會增高缺血和出血概率。⑤ 該類患者癥狀不典型，因此容易延遲就診，導致錯過最佳的治療時間。當老年ACS患者肝功能受到他汀藥物損害時，目前采取的做法是暫時停止他汀治療，待肝功能恢復后使用其他他汀藥物，或減少他汀藥物的使用劑量，或更換藥物的給藥方式，或使用非他汀藥物進行治療。他汀藥物是ACS患者的一線調脂藥物，本研究采用依折麥布替代他汀藥物進行治療。氯吡格雷聯合阿司匹林作為標準的雙聯抗血小板藥物，已廣泛用于ACS的治療中，但氯吡格雷要經過肝臟代謝才能活化，導致患者易出現氯吡格雷抵抗，并且氯吡格雷與受體結合會不可逆地導致ACS患者發生缺血和出血，增高不良事件的發生率[10]。替格瑞洛不需要肝臟代謝，可以直接發揮作用，是一種可逆的P2Y12受體拮抗劑，不存在與潛在藥物之間相互作用的問題。

本研究發現，替格瑞洛組治療3、7、30 d的血小板聚集率均顯著低于氯吡格雷組，與劉曉雨等[11]研究一致。氯吡格雷抑制血小板聚集的效果低于替格瑞洛可能與以下因素有關[12-13]: ① 抑制血小板聚集這一過程的調控基因的多態性影響氯吡格雷外排; ② 氯吡格雷發揮血小板聚集的抑制作用需要細胞色素P450酶(CYP2C19和CYP3A5)代謝活化。同時，替格瑞洛在改善肌紅蛋白、肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶方面優于氯吡格雷，能更快地修復損傷的心肌[14-15]。本研究隨訪期間均未發生大出血事件，但觀察組小出血事件發生比例高于對照組，主要包括血尿、牙齦出血、皮膚、黏膜出血等，均未給予藥物干預。對于出血的高?；颊咭苊馐褂锰娓袢鹇?。呼吸困難是替格瑞洛的一種常見并發癥狀[16-17], 目前發生機制尚不明確。本研究發現，觀察組發生呼吸困難的例數多于對照組，但程度較輕，且均為早期發作，可自行緩解。對于ACS患者，替格瑞洛比氯吡格雷更易導致患者發生呼吸困難，但并不影響治療。

綜上所述，替格瑞洛在治療他汀類藥物致肝功能損害的老年ACS患者中安全性高，患者均未出現主要的出血事件和呼吸困難癥狀，心腦血管事件的發生率低。