不同劑量重組人干擾素對重癥手足口病患兒中樞神經系統的影響

謝 燕, 袁 娟, 張玉鳳, 王 軍, 符 佳, 鄧慧玲, 張小艷

(1. 陜西省西安市兒童醫院 感染二科, 陜西 西安, 710003;2. 陜西省延川縣人民醫院 兒科, 陜西 延安, 717200)

手足口病是臨床常見的兒科傳染性疾病之一，主要感染人群為5歲及以下兒童，主要臨床表現為手、口腔、肛周以及足等部位出現潰瘍、皮疹等，其中多數患兒會伴隨高熱癥狀[1-2]。重癥手足口病患兒易并發腦膜炎、腦炎、急性遲緩性麻痹甚至腦干腦炎等，對患兒及其家屬造成嚴重傷害[3-4]。目前國內外有關重癥手足口病治療方案的研究較多，但關于重癥手足口病患兒腦保護的研究較少。本研究探討重組人干擾素α-1b不同應用劑量對重癥手足口病患兒中樞神經系統的影響，旨在為臨床避免重癥手足口病患兒發生腦損害提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2018年3月于陜西省西安市兒童醫院接受治療的264例重癥手足口病患兒作為研究對象，按照隨機數表法將患兒分為3組，各88例。對照組患兒采用利巴韋林進行治療，低劑量組患兒在利巴韋林治療基礎上加2 μg/kg的重組人干擾素α-1b進行治療，高劑量組患兒在利巴韋林治療基礎上加4 μg/kg的重組人干擾素α-1b進行治療。入選患兒中，男128例，女136例，平均年齡(6.42±4.15)歲，平均病程(4.32±2.85) d。納入標準: ① 年齡≤15歲; ② 無心臟病等突發性疾病; ③ 患兒及其家屬知情并簽署知情同意書。排除標準: ① 腎、肝等器官嚴重疾病; ② 精神、意識等障礙性疾病; ③ 血液性疾病。本次研究經本院倫理委員會審核通過并符合相關倫理學標準。

1.2 方法

對照組: 患兒靜脈滴注10 mg/kg利巴韋林+5%葡萄糖溶液，將混合溶液分為2次進行滴注。低劑量組: 在對照組治療基礎上加以霧化吸入重組人干擾素α-1b注射液2 μg/kg, 2次/d。高劑量組: 在對照組治療基礎上加以霧化吸入重組人干擾素α-1b注射液4 μg/kg, 2次/d。3組患兒共連續治療5 d, 同時給予常規補液和退燒等對癥支持治療。治療后收集2組患兒的清晨空腹靜脈血，經離心機離心后取上清液。采用酶聯免疫吸附法進行血清C反應蛋白、神經特異性烯醇化酶以及S-100蛋白水平的檢測，采用血液分析儀(美國BD公司)進行中性粒細胞計數和血小板計數的檢測。

1.3 觀察指標

① 觀察并比較3組患兒的血清學指標，包括C反應蛋白、神經特異性烯醇化酶以及S-100蛋白水平。② 觀察并比較3組患兒的血常規指標，包括中性粒細胞計數、血小板計數。③ 觀察并比較3組患兒的臨床癥狀改善情況，包括皮疹消退時間、發熱消退時間。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 治療后血清學指標比較

3組患兒間C反應蛋白水平無顯著差異(P>0.05); 對照組患兒的神經特異性烯醇化酶和S-100蛋白水平顯著高于低劑量組和高劑量組(P<0.05), 低劑量組患兒的神經特異性烯醇化酶和S-100蛋白水平顯著高于高劑量組(P<0.05)。見表1。

表1 3組患兒治療后血清學指標水平比較

與對照組比較, *P<0.05; 與低劑量組比較, #P<0.05。

2.2 血常規指標比較

3組患兒的血小板計數無顯著差異(P>0.05)。對照組患兒的中性粒細胞計數顯著高于低劑量組和高劑量組(P<0.05), 低劑量組患兒的中性粒細胞計數顯著高于高劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患兒血常規指標水平比較 ×109/L

與對照組比較, *P<0.05; 與低劑量組比較, #P<0.05。

2.3 臨床癥狀改善情況比較

對照組患兒的皮疹消退時間、發熱消退時間顯著長于低劑量組和高劑量組(P<0.05), 低劑量組患兒的皮疹消退時間、發熱消退時間顯著長于高劑量組(P<0.05)。見表3。

表3 3組患兒臨床癥狀改善情況比較 d

與對照組比較, *P<0.05; 與低劑量組比較, #P<0.05。

3 討 論

手足口病是常見的小兒感染性疾病，主要傳播途徑為呼吸道和消化道，多數重癥手足口病患兒的感染原為腸道病毒71型[5-6]。腸道病毒71型能夠進入中樞神經系統，并不斷進行復制，對患兒的神經系統造成損傷[7]。

本研究中, 3組患兒的C反應蛋白水平無顯著差異(P>0.05); 對照組患兒的神經特異性烯醇化酶和S-100蛋白水平顯著高于低劑量組和高劑量組(P<0.05)。重癥手足口病多為腸道病毒71型感染所致，該病毒對患兒的神經系統具有損傷作用，侵襲人體后能夠通過調控3C蛋白來對干擾素的表達產生干擾作用，使多個系統受損[8-9]。目前腸道病毒71型引發中樞神經受損的機制尚不明確，但有研究[10-11]表明，神經特異性烯醇化酶和S-100蛋白水平的上升可能會引發中樞神經系統內的神經元細胞或膠質細胞漏出蛋白，發生血-腦脊液屏障受損以及腦細胞缺血性壞死等嚴重后果。同時中樞神經系統的血、氧供給不足會導致供能不足，成為S-100蛋白和神經特異性烯醇化酶表達的誘因。由此提示，對于感染腸道病毒71型的機體，外源性給予重組人干擾素α-1b能夠直接產生保護效應，有效抑制腸道病毒71型在機體內的復制活動[12]。可能原因是重組人干擾素α-1b能夠透過血-腦屏障，對2, 5-寡腺苷酸合成酶的增加具有明顯促進作用，從而使得中樞神經系統對抗病毒的能力顯著提升。3組患兒的血小板計數無顯著差異(P>0.05), 對照組患兒的中性粒細胞計數顯著高于低劑量組和高劑量組(P<0.05), 可能原因是重組人干擾素α-1b屬于廣譜類抗病毒藥物之一，在免疫功能調節和抗腫瘤方面也具有明顯效果，其主要作用機制為與細胞表面受體進行結合后對細胞產生誘導作用，使細胞的抗病毒蛋白質表達能力顯著上升，從而對病毒的合成造成影響[13]。由此提示，重組人干擾素α-1b對于患兒的腦部具有顯著保護作用，可以很大程度上保護患兒的中樞神經系統，避免腦膜炎、腦炎等疾病的發生，促進患兒恢復。對照組患兒的皮疹消退時間、發熱消退時間顯著長于低劑量組和高劑量組(P<0.05)?？赡茉蚴抢晚f林的作用機制為通過促進細胞內腺苷激酶磷的酸化來對肌酸脫氧酶的活性進行抑制，鳥苷酸合成過程因此受到影響，從而對病毒的復制過程產生了抑制作用[14]。利巴韋林對于病毒腺苷激酶磷具有高依賴性，因而容易產生耐藥性，對患兒的治療效果產生影響。由此提示，高劑量重組人干擾素α-1b對重癥手足口病患兒的治療效果優于低劑量，臨床應用時應根據患兒的病情和耐受情況選擇劑量[15]。

綜上所述，重組人干擾素α-1b在重癥手足口病的治療中具有顯著治療效果，能顯著改善患兒的臨床癥狀，霧化吸入高劑量重組人干擾素α-1b對于腦部的保護作用更優，故在臨床應用時應結合患兒的耐受能力進行劑量選擇。