關于調控腸道Paneth細胞的命運的MAPK，Notch信號通路

張滿蕊

Paneth細胞是有絲分裂后的細胞腸支持干細胞生態位和粘膜免疫的上皮細胞。Paneth細胞病理在各種胃腸道疾病中被觀察到，但它們的可塑性和對基因組和環境挑戰的反應仍不清楚。我們利用小鼠Lyz 1位點上的基因敲除基因，進行了詳細的Paneth細胞譜系追蹤。輻照激活Notch的信號傳遞和強制表達Notch潘氏細胞的胞內結構域（NICD）不激活Wnt/β-catenin途徑，而是誘導其去分化。這項研究記錄了Paneth細胞的可塑性（1），特別是它們在干細胞丟失后參與上皮補充的能力，增加了越來越多的知識，詳細說明了控制損傷誘導再生的分子途徑。

通過對小鼠進行條件誘變，觀察到Shp 2介導的MAPK信號通路決定了Paneth和杯狀細胞命運的選擇，也影響了表達富含亮氨酸重復序列的受體5（Lgr5）的干細胞。大鼠酪氨酸磷酸酶Shp2的消融腸上皮細胞減少MAPK信號，導致杯狀細胞減少，同時促進Paneth細胞的發育。而條件性絲裂原活化蛋白激酶1（MEK 1）激活則可挽救Shp 2表型，促進杯狀細胞生長，抑制Paneth細胞的產生。Shp 2的突變也擴大了Lgr5+干細胞的縫隙，這可能受到激活的MEK 1信號的限制（2）。Lgr5+干細胞數量的變化伴隨著Paneth細胞的改變，提示Shp 2/MAPK信號可能直接或通過Paneth細胞影響干細胞的生長。

Paneth細胞是一種形態獨特、功能獨特的iecs群體，它與lgr5共同占據著隱窩的基礎。+干細胞。Paneth細胞的壽命約為60天。典型Wnt信號誘導Paneth Celis，對于地窖底部的細胞定位。一旦最終分化，Paneth細胞就退出細胞周期和不表達CBC或增殖細胞標記。離體器官形成能力代表了克隆性干細胞。據推測，Paneth細胞缺乏自我更新的能力，如果單獨播種就不能形成類細胞器。Paneth細胞通過分泌生長因子（例如Wnts）來支持隱窩干細胞生態位并通過產生抗菌肽來維持粘膜固有免疫。胃腸道粘膜病變中Paneth細胞的異常表現是一種稱為Paneth細胞化生的病理改變，在胃腸道臨床病理如結直腸癌（CRC）和炎癥性腸病（IBD）中常見。Paneth細胞對粘膜損傷或CRC驅動突變的反應仍然需要澄清。

通過一個需要下調Notch通路的過程進行分化。它們儲存和釋放抗菌肽的能力保護宿主免受腸道病原體的侵襲，并控制腸道炎癥。本文通過直接磷酸化來控制EZH 2的穩定性，證明在Atoh 1和Gfi1水平上，pkcλ/ι是Paneth細胞分化所必需的。上皮細胞中PKCλ/ι的選擇性失活導致成熟Paneth細胞的丟失，增加細胞凋亡和炎癥反應，促進腫瘤的發生。重要的是，隨著克羅恩病的進展，人Paneth細胞中PKCλ/ι的表達降低。大腸癌患者Kaplan-Meier生存分析顯示：PRKCI水平與患者的生存狀況顯著相關（3）。因此，PKCλ/ι是腸道炎癥和癌癥的負調節因子，它在Paneth細胞內穩態中起著重要的作用。

根據基因富集譜和組織學分析，小腸中Shp 2的消融既會引起Paneth細胞增多，也會引起上皮干細胞數量的增加。這種聯系很有趣，因為控制小腸干細胞小生境通常被分配給Paneth細胞，這些細胞提供已知對維持干細胞至關重要的Wnt信號。然而，Paneth細胞似乎并不是唯一的責任;MAPK的持續激活導致Paneth細胞完全丟失，減少但不完全消除推定的Lgr5+干細胞（4）。因此，Paneth細胞的缺乏并沒有完全破壞干細胞的功能。這證實了最近的研究發現，Paneth細胞基因消融后，Lgr5+干細胞減少，但不是完全喪失。相反，在類細胞器培養中，兩種細胞類型之間的相互作用至關重要：Lgr5+干細胞只有在Paneth細胞存在的情況下才能產生細胞器。這一差異表明，在體內，額外的細胞類型，如基質成分，可能會產生在沒有Paneth細胞的情況下允許干細胞維持的因素。燒蝕Shp2可以間接增加Lgr5+細胞的數量，即通過增加Paneth細胞的數量，從而產生刺激干細胞的因素。這一觀點得到了實驗的支持，即刺激Wnt信號產生額外的Paneth和Lgr5+細胞。或者，增加的Wnt信號可能允許維持額外的Lgr5+干細胞或損害其分化。還需要進一步的工作來確定Paneth細胞和其他細胞群體為小腸干細胞提供的因素。

參考文獻：

（1）The intestinal crypt， a prototype stem cell compartment.Clevers H Cell. 2013 Jul 18; 154（2）：274-84.

（2）Cellular inheritance of a Cre-activated reporter gene to determine Paneth cell longevity in the murine small intestine. Ireland H， Houghton C， Howard L， Winton DJ Dev Dyn。 2005 Aug; 233（4）：1332-6.

（3）Paneth cell multi-potency induced by Notch activation following injury

Cell Stem Cell. 2018 Jul 5; 23（1）： 46–59.e5.

（4）Shp2/MAPK signaling controls goblet/paneth cell fate decisions in the intestine。 Proc Natl Acad Sci U S A。 2014 Mar 4; 111（9）： 3472–3477.