克里克和尼倫伯格對遺傳密碼領域的研究貢獻

李仲毅

【摘 要】本文作為人教版高中生物必修二中第四章《基因的表達》的選學內容第3節《遺傳密碼的破譯》的背景、擴充和延申內容，從人文色彩和科學發現兩方面對科學家克里克和尼倫伯格及他們在遺傳密碼方面的發現和成就做出介紹，把學習課堂引向課外，拓寬師生的視野，提高學生學習和探究的綜合能力。

【關鍵詞】克里克;尼倫伯格;遺傳密碼;DNA;氨基酸

【中圖分類號】N 09【文獻標識碼】A 【文章編號】1002-8714（2019）11-0298-01

在遺傳的中心法則中，遺傳物質是以復制、轉錄和翻譯的過程進行傳遞的。DNA的信息轉錄至RNA后，RNA上的四種堿基U（尿嘧啶）、C（胞嘧啶）、A（腺嘌呤）、G（鳥嘌呤）以一定的規律翻譯成不同的氨基酸。不同堿基的不同排列，對應著特定的氨基酸，這種對應的規則即遺傳密碼[1]。

遺傳密碼由三個堿基為一組三聯體，成為一個密碼子，從特定的起始位置開始，到終止密碼結束。三聯體上的每一個堿基都有四種可能性，那么一組三聯體堿基的組合就有4×4×4=64種組合方式。64種組合方式并不對應著64種氨基酸，而是對應著20種氨基酸[2]，即，密碼子和氨基酸是多對一的映射關系：不同的密碼子可能會翻譯成同一種氨基酸，比如，CGU、CGC、CGA、CGG四種密碼子都對應著精氨酸（Arginine）。

本文主要介紹了兩位在遺傳密碼的確定和破譯方面做出了巨大貢獻的人物：克里克和尼倫伯格。

1 克里克

弗朗西斯·克里克于1916年出生于英國，在21歲時獲得倫敦大學的物理學學位。在學習物理的同時，克里克從未停止對生命本質的思考，迫切希望探索生物與非生物的區別。1951年，開始與美國科學家詹姆斯·沃森合作，在研究蛋白質晶體的同時，始終沒有停止探尋基因的物理本質的腳步[3]。

1952年，美國化學家提出DNA為三鏈結構的模型。而克里克與沃森根據羅莎琳德·富蘭克林拍攝的DNA的X射線衍射圖，判斷出DNA應該是雙螺旋結構，由此搭建了雙螺旋模型，并在1953年發表論文于Nature，自此確定了DNA的結構。該成果于1962年獲得諾貝爾醫學獎。

1958年，弗朗西斯·克里克提出了遺傳信息傳遞的中心法則，指出遺傳信息是由DNA傳遞至RNA，再翻譯成為蛋白質的。

1961年，克里克在T4噬菌體上實驗發現，增加或刪除一個堿基，或者增加或刪除兩個堿基，都不能產生功能正常的蛋白質，但是增加或刪除三個堿基時卻能夠合成功能正常的蛋白質，由此，成為世界上首位用實驗證明遺傳密碼中堿基編碼氨基酸的比例為3：1的人。這就是我們中學生生物課本中對遺傳密碼破譯的主要內容。

1966年，弗朗西斯·克里克發表由基于大腸桿菌的研究得出的遺傳密碼表，并猜想在所有生物中遺傳信息對應蛋白質的編碼關系應該是相同的。這一猜想也被后人證實。克里克還假定了無義密碼子具有中止信號的作用[4]。

在克里克的研究論述中，認為遺傳密碼有如下特點：遺傳密碼子是三個一組，從一個特定的起始點開始每三個、每三個進行讀取，密碼子之間沒有重疊;不同的密碼子可能對應同一種氨基酸，具有簡并性;密碼子的排列決定了氨基酸的某些性質，如親疏水、酸堿性等等，既存在著偶然性，又存在著必然性。

克里克認為遺傳密碼法則適用于幾乎所有生物，是基于進化論中生物是從低等到高等進化的順序得來的。如果在進化的過程中，遺傳密碼出現改變，那么整個進化的過程將出現不利因素，進化會向著不穩定的方向進行。所以，為了能夠正常、正確進化，生物應當沿襲同一套遺傳密碼。這就是克里克的凍結偶然性

理論。

1967年，克里克闡述了他認為的遺傳密碼起源與進化的三個階段：在古密碼時期，少數的嘌呤和嘧啶被識別，只能編碼成形態簡單的少數氨基酸;在中期密碼時期，更多的密碼子能夠被翻譯成氨基酸，不再是無義密碼子，氨基酸的種類增加;當代的現存密碼子已經固定，并在物種間通用。

中學生在學習遺傳密碼子的時候，經常有疑問：為什么密碼子是三個堿基一組，而非兩個、四個或更多？克里克在構建的DNA雙螺旋結構模型以及X ray圖片中計算得知，雙螺旋結構的直徑和角度決定密碼子只能是三個堿基一組。

克里克破譯遺傳密碼的閱讀方式的方法是具有極大教學借鑒意義的。在《普通高中課程標準實驗教科書·生物必修二》中提到，克里克還在伽莫夫提出了“三個堿基編碼一個氨基酸”的設想的基礎上展開的實驗。設想引出了兩種可能的閱讀方式，即“非重疊的閱讀方式”和“重疊的閱讀方式”。高中生物教科書中引用了“摩爾斯電碼”作為類比。與遺傳密碼相似的是，二者都是借由“基本單位”構成的有序的“次級單位”來傳遞信息。“摩爾斯密碼”以“點和橫杠”作為“基本單位”構成了“字母”，而遺傳密碼以堿基作為“基本單位”構成了“密碼子”。重點在于，單個無序的“基本單位”是不具備傳遞信息的能力的，信息儲存在由“基本單位”構成“次級單位”的“排列方式”中。

克里克和他的團隊所面臨的難題便是：他們對于堿基構成密碼子的排列方式幾乎全然不知。但他們并未放棄，相反，他們找到了一條全新的思路，便是“次級單位”之間的“共性”。盡管每個密碼子的組成是不同的，但按照伽莫夫的猜想，每個密碼子的共性便是“由三個堿基組成”。而在這種共性下，由次級單位組成的“高級單位”，即由密碼子編碼形成的肽鏈才會具有正確的信息。若是破壞或抽離一個“基本單位”，那么不僅該單位所在的次級單位會失效，而且由于“共性”的特點，該單位以后的所有“次級單位”多半會失效，因為按照“共性”的解讀方式，在錯位后的“基本單位”解讀出來的大概率是“亂碼”，因而“高級單位”所表達的含義也因此消失，這體現在“無法產生正常功能的蛋白質”上。但若是刪去一個完整的“次級單位”，便不會引起“錯位”，從而可以讓剩余的信息完整地翻譯

出來。

以上正是克里克團隊找到，或者說驗證了遺傳密碼閱讀方式的手段，即在“不清楚具體的組合方式”的情況下找到組合方式的“共性”，這種“共性”即是閱讀方式。這對于高中生的科研啟蒙教育是具有極大意義的。首先，它告訴我們要抓住主要問題;對于當時的克里克團隊而言，找到具體的某個密碼子并非首要任務，因為在密碼子的“共性”，即“三聯體”都還未驗證之前，想要破譯密碼子是不可能的。故而克里克團隊先將目光投向了“遺傳密碼的閱讀方式”，才有了后來尼倫伯格完成的對第一個密碼子的破譯。其次，這也說明，找到個體間的普遍規律是定義或解讀這一類個體的最優途徑。

克里克的一生中，對分子生物學的奠基起到巨大作用。他以物理學家慣有的嚴謹，加上生物學家需要有的一定的“腦洞”，不斷地提出假設、層層推論、不斷探索、反省錯誤，同時又能堅持目標。這種科學的精神值得我們學習。

2 尼倫伯格

即使是在克里克和布倫納于理論上推導出三聯體密碼的1959年，人類對遺傳密碼的認知仍存在極大的空白，即不同密碼子與氨基酸之間的對應關系是完全未知的，這也是1950年代末分子生物學領域的首要難題[5];而攻克這一難題的卻是并未接受過正規的分子生物學訓練，主要研究領域為動物學和生物化學的尼倫伯格。

尼倫伯格于1927年4月10日出生于美國紐約市。他的本科以及研究生學習的方向是動物學，而博士時期的研究領域又轉移到了生物化學。1959年，尼倫伯格加入NIH，對遺傳密碼產生巨大興趣，著手研究。同事紛紛勸他不要這樣做，對于一個缺乏分子遺傳學知識背景的生物化學家來說，“轉行”分子生物學相當于“學術自殺”。但是，尼倫伯格堅定了自己的想法，曾經在生物化學領域的研究也對他日后破譯遺傳密碼帶來了積極的影響：在選定研究對象時，尼倫伯格沿用生物化學的思路選定了大腸桿菌無細胞體系[5]。

信使核苷酸（mRNA）傳輸遺傳信息的理論是由克里克和布倫納提出的[6]，但卻是由尼倫伯格設計實驗而證明：在上述大腸桿菌無細胞體系中，通過一定方式破壞了細胞原有的DNA和RNA，在蛋白質的合成基本停止后，再分別加入DNA和RNA，結果RNA可加快（或重啟）該體系中的蛋白蛋合成，而DNA卻不行。趁此實驗充分證實了RNA直接指導了蛋白質的合成，一定程度上也驗證了克里克的狂想[5]。對于中學生而言，該實驗也可使學生對控制變量法的理解更加深入：清空原有的DNA和RNA是排除無關變量，而分別加入DNA和RNA則是引入單一變量。此實驗也為后來他與馬特伊破譯對應苯丙氨酸的UUU密碼子提供了一個良好的思路開端。

這一次，尼倫伯格和馬特伊不再采用T4噬菌體或大腸桿菌，而是創新性地運用了蛋白質的體外合成技術。他們在試管中分別加入一種氨基酸，再加入去除了DNA和mRNA的細胞提取液來構建氨基酸合成的環境，保證能量。在加入了不同氨基酸的試管中分別加入尿嘧啶核苷酸，發現在加入了苯丙氨酸的試管中出現了新生成了苯丙氨酸肽鏈，說明了苯丙氨酸是由尿嘧啶堿基翻譯而來，從而破譯了第一個密碼子——苯丙氨酸的密碼子UUU。依次思路，全部密碼子依次被科學家所破譯[6]。

1968年，尼倫伯格因其在遺傳密碼及蛋白質合成過程方面做出的貢獻，獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。隨后，他選擇了去研究更有挑戰性的神經生物學。2010年，尼倫伯格因神經內分泌腫瘤去世。他對分子生物學的顛覆性創造貢獻推動了人類社會的進步。他對科研極具創新的激情和熱情值得我們學習。

參考文獻

[1] 孫詠萍.分子生物學中“遺傳密碼”概念在中國的傳播.內蒙古師范大學學報[J]，2017，46（4）：594-597.

[2] 劉亞光，方正之，姚文兵.遺傳密碼擴充技術在蛋白質研究中的應用進展.中國生化藥物雜志[J]，2011，32（4）328-331.

[3] 孫詠萍，郭世榮.克里克對遺傳密碼領域之貢獻的研究進展.內蒙古師范大學學報[J]，2011，40（6）：637-642.

[4] 孫詠萍，郭世榮.重述克里克的密碼起源理論.內蒙古師范大學學報[J]，2015，44（5）：685-691.

[5] 郭曉強.遺傳密碼之父——尼倫伯格.科學[J]，2011，63（3）：50-53.

[6] 葉梓.遺傳密碼破譯的歷程探析--兼評尼倫伯格對遺傳密碼研究的貢獻.科技尚品[J]，2016，8（95）：222.