針對免疫檢查點的乳腺癌治療研究進展

阮佳瑩

【摘? 要】乳腺癌是我國臨床一種比較常見的惡性腫瘤疾病，而免疫治療是近年來備受關(guān)注的一種腫瘤治療方式，在乳腺癌臨床領(lǐng)域有關(guān)專家已經(jīng)對其進行了廣泛且深入的研究。本文介紹了細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）、淋巴細胞活化基因-3（LAG-3）以及程序性細胞死亡蛋白1/PD配體1（PD-1/PD-L1）這三種比較常見的乳腺癌免疫檢查點，并探索了單克隆抗體的單一與聯(lián)合治療、單克隆抗體與化療方式結(jié)合、單克隆抗體與放射治療結(jié)合等直接阻斷免疫檢查點的治療方式以及針對PD-L1的單克隆抗體和針對PD-L1的基因靶向治療等間接阻斷免疫檢查點的治療方式。

【關(guān)鍵詞】免疫檢查點;乳腺癌;治療研究

【中圖分類號】R574.62????? 【文獻標(biāo)識碼】A????? 【文章編號】1672-3783（2019）01-0246-02

乳腺癌是指發(fā)生于人體乳腺上皮組織中的一種惡性腫瘤疾病，其中99%的患者為女性，1%的患者為男性，在我國乳腺癌已經(jīng)成為一個重要的公共衛(wèi)生安全問題，其發(fā)病率長期居于女性惡性腫瘤疾病的首位[1]。免疫治療是指通過腫瘤抗原對機體免疫功能進行調(diào)節(jié)，從而提升機體的抗腫瘤免疫作用并抑制腫瘤細胞快速生長擴散的一種新型腫瘤療法，主要包括活化腫瘤T細胞、浸潤腫瘤細胞以及殺傷腫瘤細胞三個環(huán)節(jié)，與傳統(tǒng)的放療、化療等手術(shù)方式相比，其可以使人體免疫系統(tǒng)變成腫瘤細胞的有效攻擊武器[2]。近年來隨著腫瘤醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷進步，免疫治療已經(jīng)成為乳腺癌臨床中最為常用的治療方式之一，同時免疫檢查點也逐漸成為乳腺癌的新治療靶位，基于此，本綜述對針對免疫檢查點的乳腺癌治療研究進展進行了總結(jié)。

1 乳腺癌中的主要免疫檢查點

1.1 細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）

CTLA-4是T細胞表面的一種的跨膜受體和抑制性分子，與CD28共享B7分子配體，同時與B7-1和B7-2配體結(jié)合后對T細胞有著明顯的抑制活化作用，其是臨床上最早開始研究的免疫檢查點[3]。從臨床情況看，乳腺癌老年患者的CTLA-4表達相對更多，其會減少HLA-DR、CD86以及CD80等共刺激分子的細胞表達，進而使細胞毒性淋巴細胞（CTLs）的免疫功能出現(xiàn)抑制。針對CTLA-4進行乳腺癌治療不僅可以對CTLA-4腫瘤細胞的增殖進行直接抑制并使其逐步凋亡，也可以促進樹突細胞與CTLs細胞功能的恢復(fù)，目前與之相應(yīng)的ipilimumab藥物也已經(jīng)研發(fā)成功并在臨床上得到了較為廣泛的使用[4]。

1.2 淋巴細胞活化基因-3（LAG-3）

LAG-3也被稱作CD223，是一種含有498個氨基酸的跨膜蛋白，其配體為MHC-Ⅱ，主要表達于活化或調(diào)節(jié)性的T細胞上，通過擴增初始T細胞、記憶T細胞活化以及促進產(chǎn)生IL-10細胞因子等調(diào)節(jié)方式可以達到良好的抑制免疫作用[5]。與CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫檢查點相比，LAG-3的免疫作用雖然比較弱，但卻有著更高的安全性并且能夠與PD-1產(chǎn)生協(xié)同作用，提高免疫細胞的耐受力，使T細胞快速耗竭，同時臨床上也已經(jīng)證實將抗LAG-3抗體和抗PD-1抗體進行聯(lián)合應(yīng)用能夠產(chǎn)生顯著的疾病治療效果。

1.3 程序性細胞死亡蛋白1/PD配體1（PD-1/PD-L1）

PD-1是在活化T細胞上表達的一種免疫抑制性受體，屬于B7-CD28免疫球蛋白超家族協(xié)同刺激分子，而PD-L1則是PD-1的配體，被廣泛表達于B細胞、活化T細胞、上皮細胞、抗原提呈細胞等多種類型的腫瘤細胞中[6]。近年來隨著CTLA-4免疫檢查點的臨床研究不斷取得進展，PD-1和PD-L1的臨床研究也越來越受到醫(yī)學(xué)人員的關(guān)注。通過PD-1和PD-L1的結(jié)合可以對T細胞的活化和增殖環(huán)節(jié)以及其他細胞因子的表達與分泌產(chǎn)生有效的抑制作用，進而降低抗腫瘤免疫活性，防止腫瘤免疫逃避[7]。目前PD-1/PD-L1阻斷通路已經(jīng)被用于肺癌、膀胱癌以及黑色素瘤等腫瘤疾病的臨床治療中并且臨床結(jié)果也顯示其具有顯著的應(yīng)用價值，在乳腺癌領(lǐng)域也已經(jīng)研發(fā)出了與之對應(yīng)的nivolumab、pembroliaumab等治療藥物。

2 以免疫檢查點為基礎(chǔ)治療乳腺癌的進展策略

2.1 直接阻斷免疫檢查點

2.1.1 單克隆抗體的單一與聯(lián)合治療

單克隆抗體單一治療的方式主要是將單克隆抗體與免疫檢查點分子進行結(jié)合并組織受體配體的結(jié)合，以達到抑制免疫檢查點通路的目的，目前針對CTLA-4的tremelimumab等單克隆抗體藥物以及針對PD-1的atezolizumab等單克隆抗體藥物在臨床上已經(jīng)被用于治療肺癌等腫瘤疾病，但在乳腺癌臨床治療中則還處于研究起步階段[8]。單克隆抗體聯(lián)合治療與單克隆抗體單一治療相比具有更加持續(xù)和更加顯著的臨床效果，PD-1單克隆抗體聯(lián)合Tim-3單克隆抗體可以充分發(fā)揮協(xié)同作用以提高T細胞功能，PD-1單克隆抗體聯(lián)合CD73或聯(lián)合A2aR可以有效阻斷細胞外腺苷通路的激活并抑制乳腺癌細胞的無限增長。

2.1.2 單克隆抗體與化療方式結(jié)合

化療是臨床上最常用的一種腫瘤治療方式，對各種類型的腫瘤疾病都具有一定效果，其治療原理主要是通過細胞毒性藥物來對腫瘤產(chǎn)生作用。而乳腺癌的化學(xué)治療方式主要有CMF化療、NE化療以及TAC化療等方案，免疫檢查點通路則能夠提高乳腺癌患者對各種化療藥物的臨床耐受程度，因此單克隆抗體與化療方式相結(jié)合也成為乳腺癌治療的一個重要研究進展方向[9]。Tremelimumab與依西美坦相聯(lián)合治療ER晚期乳腺癌疾病時，能夠有效抑制T細胞的活化作用并促進Treg的降低下調(diào)。

2.1.3 單克隆抗體與放射治療結(jié)合

放射治療是指通過物理射線來對惡性腫瘤細胞進行殺滅清除，與常規(guī)藥物治療不同，其是以現(xiàn)代高科技手段為基礎(chǔ)的一種局部治療方式，在乳腺癌領(lǐng)域，放射治療主要適用于經(jīng)過根治術(shù)或改良根治術(shù)治療的患者或經(jīng)過保留乳房術(shù)治療的患者。總體來看，當(dāng)前單克隆抗體與放射治療相結(jié)合的治療方式還處于較為基礎(chǔ)的研究階段，臨床試驗相對也更少，其中針對CTLA-4的ipilimumab藥物與冷凍療法聯(lián)合對乳腺癌早期患者具有較為顯著的效果，可以有效激活血清T淋巴細胞并提高CD8/Treg的比值，同時ipilimumab與tremelimumab聯(lián)合放射治療在小鼠試驗中也有較顯著的臨床效果，能夠促進免疫細胞的凋亡。

2.2 間接阻斷免疫檢查點

2.2.1 針對PD-L1的單克隆抗體

針對PD-L1的單克隆抗體的治療原理與單克隆抗體單一或聯(lián)合應(yīng)用的治療原理基本相同，其中atezolizumab以及avelumab都屬于針對PD-L1的人源化單克隆抗體。經(jīng)臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，atezolizumab藥物在Ⅰa期乳腺癌患者臨床試驗中的總體客觀應(yīng)答率為20%，24周后無進展生存期的患者只占26%，而在實驗后期階段已經(jīng)有高達76%的患者出現(xiàn)應(yīng)答，并且患者在整體治療過程中均表現(xiàn)出較好的藥物耐受性;但avelumab在Ⅰb期乳腺癌患者臨床試驗中的總體客觀應(yīng)答率則只有5.2%，這可能與藥物應(yīng)用方法以及患者樣本數(shù)量有關(guān)。

2.2.2 針對PD-L1的基因靶向治療

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在MDA-MB-231細胞模型中對PD-L1通過siRNA進行干擾后，PD-L1的蛋白表達水平降低了約70%，這表明針對PD-L1的基因靶向治療對乳腺癌患者具有確切且顯著的臨床治療效果。但同時隨著免疫檢查點IgG抗體的不斷積累以及正常免疫耐受的被打破，患者也很可能出現(xiàn)頭部疼痛、食欲不振等非特異性反應(yīng)癥狀以及皮膚瘙癢、肺炎或白癜風(fēng)等免疫相關(guān)反應(yīng)癥狀，甚至部分患者還會出現(xiàn)致死性的過敏反應(yīng)，對于基因靶向治療來說其則主要面臨著脫靶效應(yīng)的臨床難題，需要引起醫(yī)務(wù)人員的重視與關(guān)注。

3 結(jié)語

阻斷免疫檢查點能夠有效改善T細胞療法面臨的免疫抑制情況，促進患者抗腫瘤免疫力的快速恢復(fù)，對乳腺癌的疾病預(yù)后具有重要意義，但這一方式中的許多藥物都還處于臨床實驗室的研究階段，在實際應(yīng)用中很容易遇到副作用、反應(yīng)率低以及治療時間難以把控等問題，因此針對免疫檢查點的乳腺癌治療還需作進一步的研究和探索。

參考文獻

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