囊性纖維化跨膜傳導調節因子-CFTR是肺癌的潛在治療靶標

高曉譽

摘 要：囊性纖維化跨膜傳導調節因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator， CFTR）是存在于上皮組織中的氯離子通道。CFTR主要表達于呼吸道、腸道和外分泌上皮細胞的頂膜，它的主要功能是負責轉運鹽離子，并協助水分的運輸。CFTR功能缺失會導致呼吸道表面液體缺失和粘液積累，CFTR基因失調或突變與多種人類疾病有關。近年來的研究發現CFTR與多種癌細胞的增殖和遷移有關，其中，CFTR在肺癌患者的發生發展、以及預后中起著重要的作用。

關鍵詞：肺癌;CFTR;表達與定位;細胞遷移

CFTR基因失調與多種疾病有關，包括囊性纖維化，這是一種多發于白種人的致死性常染色體隱性遺傳病[10]，由于CF患者的治療策略有了很大的提高，CF患者的生命周期明顯延長。在肺部，CFTR基因突變會導致肺內粘液變得非常濃稠并積累，最終會致使患者因肺部感染細菌病毒或引起肺部損傷而死亡。相對于腸道和胰腺組織，CFTR在肺中表達量較低，它可能在細菌感染、煙霧產生的氧化應激中有重要作用。

1.癌癥概述

癌癥細胞的特征主要有以下幾個方面：有一定的分化成其他細胞的能力、細胞呈指數型生長、中晚期癌細胞易發生細胞遷移、侵襲浸潤等生物學特征，研究發現在癌癥細胞中端粒酶活性較高，端粒與端粒酶參與細胞生命活動的多個過程，包括細胞的分裂、細胞增殖、細胞衰老等，這為癌細胞的無限復制及細胞遷移提供了分子機制。

癌癥的發生是環境與基因突變共同作用的結果。

現在已知的癌癥基因有兩種，包括原癌基因與抑癌基因。如Pokemon是一種在肺癌中高表達的原癌蛋白，通過抑制p53途徑，使細胞轉化為癌細胞[1，2]。肺癌抑制因子1（TSLC1）是一種抑癌基因，TSLC1的高表達會增加caspase-3活性，減少了肺癌的遷移[3]。

環境也是引起癌癥的另一重要因素，如長期吸煙可能會引起肺癌;紫外線的強照下引起皮膚癌;不良的生活習慣易引起口腔食道癌等。最后，遺傳因素也是引起癌癥的一個方面，但在非生殖期患癌一般不會遺傳給子女。

1.1 肺癌

肺癌 （lung cancer）絕大多數是發生在肺泡或肺支氣管柱的惡性腫瘤。根據病理學分類，分為1.非小細胞肺癌;2.小細胞肺癌。此外，還有5%-10%病因尚不清楚的轉移性肺癌，這種肺癌能夠通過體液循環迅速的將病灶轉移到肝、骨、甚至是腦導致肺癌患者死亡[6]。

據統計2018年我國肺癌患病率與死亡率居于世界第一，目前治療肺癌的方法有：一、手術切除法;二、放射線治療法;三、化學藥物治療法或中藥控制治療法;四、生物工程靶向療法等。雖然，良性腫瘤大多可以通過手術法去除，但是大多良性腫瘤患者一般不會有明顯的生理特征，發現時一般都已經變成了晚期的惡性腫瘤，而放射性治療容易誘導產生其他突變，藥物治療副作用大，生物工程靶向療法尚不完善，這也是為什么我國現在肺癌死亡人數越來越多的原因。

2. CFTR結構與功能

如圖1所示，CFTR蛋白共含有1480個氨基酸，形成了由6個跨膜蛋白的形成的跨膜區（MSD-1，MSD-2），及兩個核苷酸的結合區（NBD-1，NBD-2）。調節區R是CFTR所特有的，當該區被PKC或PKA磷酸化時，導致CFTR的立體構象發生改變，氯離子通道開放，離子外流，ATP水解則通道關閉。CFTR的基因突變會影響多個器官的功能，包括肺、腸道、生殖道、胰腺和肝臟等。目前已經記錄了超過2000個CFTR突變，其中ΔF508占所有CF病人的三分之二。

3. CFTR與癌癥

越來越多的證據證明了CFTR基因的遺傳變異可能會增加或降低各種癌癥的風險，這表明CFTR可能起到腫瘤抑制因子或腫瘤啟動子的作用。值得注意的是，CFTR基因經常在膀胱癌中高度甲基化，但CFTR在肺癌和肺癌病理生理過程中的作用機制目前還不清楚。近年來人們研究了CF患者和CFTR突變攜帶者患各種癌癥的風險，研究發現CFTR功能的失調與多種癌癥有關，包括肺癌。此外，目前的研究還表明CFTR低表達會促進鼻咽癌細胞的遷移與侵襲，CFTR高表達會促進宮頸癌與卵巢癌的遷移與侵襲，這些看似矛盾的研究表明，CFTR在癌癥的發展中的作用可能具有組織特異性。

參考文獻：

[1]Dong Liu，Xian jun，Feng xinjun Wu.Tumor suppressor in lung cancer 1（TSLC1），a novel tumor suppressor gene，is implicated in the regulation of proliferation，invasion，cell cycle，apoptosis，and tumorigenicity in cutaneous squamous cell carcinoma.December 2013， Volume 34， Issue 6， pp 3773-3783.

[2]Maeda T， Hobbs RM， Merghoub T， Guernah I， Zelent A， Cordon-Cardo C， Teruya-Feldstein J， Pandolfi PP： Role of the proto-oncogene Pokemon in cellular transformation and ARF repression. Nature 2005， 433：278-285.

[3]Lohmann CM， Solomon AR. Clinicopathologic variants of cutaneous squamous cell carcinoma. Adv Anat Pathol. 2001;8（1）：27-36.

[4]Sekine I，Sumi M，Ito Y：Gender difference in treatment outcomes in patients with stage III non-small cell lung cancer receiving concurrent chemoradiotherapy.Jpn J Clin Oncol. 2009，39：707-712. 10.1093/jjco/hyp095.

[5]Li J， Zhang JT， Jiang X， Shi X，Shen J，Feng F，Chen J，Liu G，He P，Jiang J，Tsang LL，Wang Y，Rosell R， et al.The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator as a biomarker in non-small cell lung cancer.Int J Oncol.201546：2107-2115.

[6]Sakurai H， Asamura H， Goya T： Survival differences by gender for resected non-small cell lung cancer： a retrospective analysis of 12，509 cases in a Japanese Lung Cancer Registry study. J Thorac Oncol. 2010， 5： 1594-1601. 10.1097/JTO.0b013e3181f1923b.