酮咯酸氨丁三醇與鹽酸奈福泮分別復合舒芬太尼的鎮痛效果與不良反應觀察

孫志強

（山東省濱州市陽信縣中醫醫院麻醉科，山東 濱州 251800）

術后利用阿片類藥物進行鎮痛說是普遍的使用方法，但使用阿片類藥物容易發生手術后惡心和嘔吐、眩暈、瘙癢和呼吸抑制等不良反應。為了將阿片類藥物的相關不良反應最小化并有效地保持疼痛控制，阿片類藥物與輔助性止痛藥物合用如與非甾體類抗炎藥合用是一個比較好的選擇。酮咯酸氨丁三醇為非甾體類抗炎藥，可在花生四烯酸級聯反應中抑制環加氧酶活性，并干擾參與各種疼痛感受器致敏化中各種炎性介質的產生。鹽酸奈福泮作為一種具有中樞作用的非阿片類、非甾體類鎮痛藥，可以抑制5羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取[1]。本次研究假設酮咯酸氨丁三醇和鹽酸奈福泮分別與芬太尼聯合應用將會有不同的鎮痛效果，對酮咯酸氨丁三醇和鹽酸奈福泮分別與芬太尼聯合應用的不同的鎮痛效果和不良反應進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇在2017年1月日至2018年12月在濱州市陽信縣中醫醫院進行腹腔鏡膽囊切除擇期手術的160例患者（ASA分級Ⅰ～Ⅱ級），各位患者均在知情同意書上簽字。患者年齡在20～70歲。排除標準：正在使用止痛藥、在手術前48 h內服用鎮靜藥或抗抑郁藥、酒精或藥物濫用的患者、具有脾、腎、心肺功能障礙患者、血液病患者或心理障礙患者，對于酮咯酸氨丁三醇和鹽酸奈福泮、芬太尼有藥物過敏史或不耐受史、具有暈動病史或PONV史或不能正確使用IV-PCA的患者。

1.2 手術分組及麻醉方法：受試者隨機分配到K組和N組，在手術前1天教會每位患者使用IV-PCA裝置。使用疼痛數字等級表（NRS：0為無疼痛，10為疼痛最高強度）進行疼痛分值評估。由便攜式肺功能檢測來測定用力肺活量（FVC）和秒用力呼氣量數值（FEV1）值，并在應用麻醉劑前走訪和記錄患者基線數據。所有患者均無術前給藥，心電圖檢測、脈搏血氧測定、血壓檢測、腦電圖雙頻指數和周圍神經刺激檢測設備及標準均統一，所有患者的麻醉方案和麻醉技術均統一并標準化。丙泊酚2～2.5 mg/kg與羅庫溴銨0.6～0.8 mg/kg進行誘導麻醉，患者通過面罩進行人工通氣，以七氟醚4.0體積比在50%體積比的氧氣/空氣混合氣體中混合。在經口氣管插管后，在鼻咽部監測溫度變化，以1～4體積比混合50%的氧氣/空氣對患者進行麻醉并維持，在手術期間新鮮氣流量維持在3 L/min，呼吸末二氧化碳分壓與腦電圖雙頻指數分別維持在30～35 mm Hg和40～60。通過調節七氟醚的吸入濃度，動脈血壓維持在手術前測量值的20%，如果患者平均動脈血壓低于60 mm Hg，可降低七氟醚濃度約1體積比，并且給患者應用麻黃素。在手術完成后停用七氟醚，以以高于8 L/min的新鮮高氣流量對患者進行通氣，并應用新期的明和格隆溴銨來逆轉神經肌肉阻滯。所有患者配備IV-PCA裝置持續48 h。K組鎮痛藥物溶液含有芬太尼250 μg和酮咯酸氨丁三醇180 mg；N組鎮痛藥物溶液含芬太尼250 μg和鹽酸奈福泮120 mg，兩種鎮痛藥物溶液均為120 mL。患者使用IV-PCA的鎮痛液負荷劑量為0.1 mL/kg，在皮膚封閉20 min。手術后鎮痛不允許其他附屬藥物。PCA裝置開始為1 mL/h速度輸入，需推注劑量為3 mL，鎖定間隔為7 min，限制時間為6 h[3]。

1.3 監測指標及評價標準：最主要的終點結果為手術后鎮痛藥物的總消耗量和患者的疼痛強度評估值，次要的終點結果為與藥物的相關不良反應發生率；分別在手術后2 h、6 h、24 h和48 h記錄手術后鎮痛溶液的總消耗量；并在手術后上述時間點通過NRS表對患者靜息時和用力呼氣時的疼痛強度進行評估。記錄鎮痛藥的手術后不良反應如眩暈、出汗和低血壓、心動過緩或心動過速、PONV、尿潴留、瘙癢、嗜睡、呼吸抑制，在每個時間末點評估手術后FVC和FEV1的恢復值。在回到外科病房之前，所有患者在麻醉后護理病房留置觀察2 h。

1.4 統計學分析：利用SPSS軟件進行數據分析，定性數據以頻率或百分率進行表示，利用F精確檢驗檢測定性變量之間的聯系，定量數據以均值和標準差方式進行表達，利用T檢驗和M檢驗比較正態分布，以P值＜0.05視為具有統計學意義。

2 結果

160例患者隨機分配到K組和N組，最后有142例患者完成為期48 h的隨訪，每位患者術后疼痛均得到緩解。患者的特征和麻醉時間組間比較具有可比性。在術后2 h、6 h、24 h、48 h的鎮痛藥消耗量組間比較無統計學差異（表1）。在術后48 h后的累積鎮痛藥消耗量在兩組之間比較無統計學差異[K組：（93.4±24.0）mL，N組為（92.9±26.1）mL，P=0.906]，在靜息時和用力呼氣時的NRS疼痛分值方面沒有統計學差異，并且兩組患者在靜息時疼痛分值均低于4。通過對FVC和FEV1值進行測評，確定手術后肺功能下降，但肺功能隨著時間延長而逐漸恢復。相比較于術前的FEV1和FVC值，術后48 h FVC和FEV1值各自恢復到術前90%～91%和93%。FVC和FEV的恢復組間比較不具有統計學差異。

在兩組之間，PONV為最普遍的術后不良反應。相比較于K組而言，N組的PONV發生率要高（59% vs 34%，P=0.015）（表2）。在N組的女性患者中，PONV發生率要顯著高于K組的女性（K組：20/35（63%）vsN組：29/33（88%），P=0.011）。但是在吸煙患者中，K組：16/34（47%）vs N組：16/26（62%），P=0.394。在K組和N組患者中，眩暈（1vs3）、心動過速（1vs2）、低血壓（3vs2）、心動過緩（1vs 1）等不良反應不具有統計學差異，并且沒有患者出現出汗、尿潴留、瘙癢和多睡以及呼吸抑制等癥狀。

表1 NRS表測得患者的手術后疼痛強度值

3 討 論

本項研究目的為比較在手術后鎮痛控制IV-PCA裝置的酮咯酸氨丁三醇和鹽酸奈福泮分別與芬太尼聯合應用的鎮痛作用和不良反應發生率。本項研究中K組與N組之間的手術后鎮痛藥物消耗量方面和疼痛強度方面沒有顯著統計學差異。然而手術后48 h時間點，N組的PONV總發生率要高于K組（59% vs 34%）。非甾體抗炎藥作為術后輔助鎮痛藥物來使用如酮咯酸氨丁三醇是一種比較常見的方案。然而非甾體抗炎藥和鹽酸奈福泮單獨使用僅針對輕度至中度手術后疼痛，因為非甾體抗炎藥和鹽酸奈福泮具有鎮痛天花板效應。對于治療中等至重度程度的疼痛，阿片類藥物要比NSAIDs 更為有效。對于嚴重疼痛而言，阿片類藥物是術后疼痛管理的基礎藥物，但是阿片類藥物可導致PONV，瘙癢、嗜睡和呼吸抑制等不良反應的發生[2-3]。

表2 手術后惡心嘔吐發生率和搶救性止吐藥用量[n（%）]

輔助性鎮痛藥聯合阿片類藥物應用不但可以降低阿片類藥物的消耗量，而且可以使手術后期間的阿片類藥物相關性不良反應發生率下降。有研究表明每增加1mg的嗎啡使用量，不良反應的發生風險可以增加1.3%。研究發現阿片類藥物與酮咯酸氨丁三醇合用可以降低阿片類相關不良反應發生的風險。鹽酸奈福泮為非阿片類、非甾體類的中樞作用性鎮痛藥，雖然其藥理性作用機制尚未明確，但研究發現鹽酸奈福泮的鎮痛機制涉及到單胺類物質再攝取的抑制，對α2腎上腺素能受體和對N-甲基-D天冬氨酸受體的抑制作用。鹽酸奈福泮不能結合阿片受體、不能像NSAIDs藥物那樣誘導產生抗炎性作用。酮咯酸氨丁三醇為靜脈注射類NSAID藥物具有解熱鎮痛作用和抗炎性作用，它可抑制環氧加酶阻止外周傷害感受器系統的激活[4-5]。鹽酸奈福泮、酮咯酸氨丁三醇和芬太尼具有不同的內在性鎮痛機制，PCA多種藥物組合方案可具有明確的優點，可將鎮痛相關性不良反應發生的風險最小化，并取得更有效的疼痛機制。總的來說，做為術后疼痛管理輔助性鎮痛藥，本項研究表明酮咯酸氨丁三醇和鹽酸奈福泮分別與芬太尼聯合應用的鎮痛效果具有相似性。然而相比較于酮咯酸氨丁三醇-芬太尼結合組，在鹽酸奈福泮-芬太尼結合組的PONV發生率較高。并且其他不良反應的發生率在兩個組合中具有統計學差異。