養正合劑改善乳腺癌術后化療者不適及對患者細胞因子、紅細胞免疫的影響

陳 楠，王光輝，賀 賽，劉 華，丁艷妮，黨誠學，袁 權

1.陜西省腫瘤醫院乳腺科(西安 710061)；2.西安交通大學第一附屬醫院普通外科(西安 710061)

隨著社會發展、人們生活習慣改變以及環境變化等因素影響，乳腺癌發病率逐年升高且日益呈現低齡化趨勢，嚴重影響了人們身心健康，甚至對生命安全構成極大威脅[1-2]。目前關于乳腺癌治療方法包括手術、化放療及靶向治療等多樣方式及個體化綜合措施，均能使患者生活質量及生存時間獲益匪淺。其中手術治療能有效徹底切除早期腫瘤組織，而化療作為全身治療措施可以有效控制腫瘤生長、擴散與轉移，甚至對于部分腫瘤能達到臨床治愈的目的[3]。手術與化療相結合的聯合性治療方式已成為目前乳腺癌治療的主導性方案及趨勢。但在收獲手術與化療療效的同時，其所帶來的諸多不良事件也日益引起臨床重視，如厭食、乏力、骨髓抑制、貧血、睡眠障礙等，嚴重影響了治療依從性和患者生活質量，不符合當前醫療模式新理念[4-5]。故減輕或消除術后化療所致的不適感，提高患者舒適度及依從性尤為重要，關于該方面的研究日益深入，但均未形成有效理論體系推廣使用[6]。本研究根據乳腺癌術后化療特點，結合中醫理論，觀察養正合劑改善乳腺癌術后化療機體不適感及對患者細胞因子、紅細胞免疫狀態的影響結局，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2016年3月至2018年3月乳腺癌術后化療者120例。年齡45～78歲，平均年齡(65.50±3.48)歲，病理分期：II期51例、III期58例、IV期11例，化療周期1～4個，疲勞乏力程度：無26例、輕度79例、中度15例。采用隨機數字表法產生隨機分配序列，按照就診時間順序編號且將患者就診信息裝入相應編號信封內，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各60例，治療組的平均年齡為(68.50±9.00)歲，病理分期：II期25例、III期29例、IV期6例，化療周期≤2個47例，>2個13例，疲勞乏力程度：無12例、輕度40例、中度8例；對照組的平均年齡為(67.00±8.50)歲，病理分期：II期26例、III期29例、IV期5例，化療周期≤2個45例，>2個15例，疲勞乏力程度：無14例、輕度39例、中度7例；兩組患者年齡、化療周期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性強。

納入標準：①經組織病理活檢或細胞學檢查確診為乳腺癌。②具備一定聽說讀寫能力。③入組前接受1個及以上化療周期且住院時間>72 h。④卡式功能狀態評分(KPS)≥60分。⑤預期生存時間>3個月。⑥手術記錄及化療資料完整。⑦家屬或患者同意，簽署知情同意書。

排除標準：①精神疾病、認知異常。②近30 d有糖皮質激素、免疫調節劑使用史及分子靶向治療史。③自身免疫性疾病、內分泌疾病及血液疾病。④中途轉院、終止治療或失聯。

2 治療方法 兩組患者采用同樣的手術方法及化療手段，且化療方法采用AC-T序貫化療，化療期間均予以充分水化、堿化與止吐及常規消毒、漱口、心肺肝腎保護等對癥處理及一般支持治療。化療期間嚴密觀察患者血常規、心肺肝腎和凝血功能等相關指標。

2.1 對照組:在上述基礎上聯合康艾注射液(國藥準字Z20026868，規格20 ml/支)40～60 ml+5%葡萄糖或0.9%生理鹽水250～500 ml，靜脈滴注，30 d為1個療程。

2.2 觀察組：聯合養正合劑(國藥準字Z10970042，規格10 ml/支)，20 ml/次，3次/d，口服，連續30 d。

3 觀察指標 觀察和記錄兩組患者術后化療前后機體癥狀(如疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉、便秘)、白細胞計數(WBC)、細胞因子、紅細胞免疫狀態。

WBC、細胞因子水平檢測：于清晨空腹抽取兩組患者肘部靜脈血3～5 ml，置于抗凝劑分離膠真空采集管(武漢致遠醫療科技有限公司)。常溫下混合均勻，采用冷凍離心機(安徽中科佳科學儀器有限公司，型號KDC-2046)以3000 r/min速度離心5 min，留取血清待檢測或置于-20℃冰箱保存。WBC測定：采用全自動血細胞分析儀(SIEMENS，型號ADVIA2120i)；細胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)]測定：采用雙抗夾心-酶聯免疫吸附法(ELISA法)，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司(CUSABIO)提供。

紅細胞免疫狀態[免疫黏附促進因子(FEER)、免疫黏附抑制因子(FEIR)、紅細胞免疫復合物花環(RBC-ICR)]測定：清晨空腹另外抽取兩組患者肘部靜脈血2 ml，采用離心機(安徽中科佳科學儀器有限公司，型號KDC-2046)以2000 r/min速度離心5 min，取下層紅細胞用生理鹽水洗滌3次、2000 r/min速度離心5 min，計數后按比例加生理鹽水配成1.25×107/ml紅細胞懸液備用， 采用流式細胞儀(德國Partec公司)和酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒由上海研生實業有限公司提供。

4 評定標準 機體癥狀(如疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉、便秘)評分[7]：參考歐洲EORTC-QLQ-C30生活質量評價量表(中文版)，含有30個條目，包括3個癥狀量表和6個獨立癥狀條目等。參考該量表可見癥狀領域評分1～4分，1分：無，2分：有一點，3分：較多，4分：很多，同時將單項評分(粗分)予以線性轉換為標準評分，即0～100內數值，評分越高說明癥狀越嚴重。

5 統計學方法 采用 SPSS 17.0統計學軟件分析數據。計量資料運用均數±標準差表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采取配對t檢驗；計數資料用[例(%)]表示，構成比采用χ2檢驗。P<0.05表示差異比較具有統計學意義。

結 果

1 兩組患者術后化療前后機體癥狀評分比較 化療前，兩組患者疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉不適癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。化療后，觀察組惡心嘔吐、食欲下降評分高于化療前，差異有統計學意義(P<0.05)；疲乏、呼吸困難、失眠、腹瀉評分高于化療前，但差異無統計學意義(P>0.05)；對照組疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉不適癥狀評分均高于化療前，差異有統計學意義(P<0.05)。且化療后，觀察組上述不適癥狀評分低于對照組，差異比較具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者術后化療前后機體癥狀評分比較(分)

2 兩組患者化療前后WBC計數及細胞因子水平比較 化療前，兩組患者WBC計數、TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。化療后，觀察組WBC計數低于化療前，差異有統計學意義(P<0.05)；TNF-α、IL-6高于化療前，但差異無統計學意義(P>0.05)；對照組WBC計數低于化療前，TNF-α、IL-6水平高于化療前，差異均具有統計學意義(P<0.05)。且化療后，觀察組WBC計數高于對照組，TNF-α、IL-6水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者化療前后WBC計數及細胞因子水平比較

3 兩組患者化療前后紅細胞免疫狀態比較 化療前，兩組患者FEER、FEIR、RBC-ICR水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。化療后，觀察組FEER水平低于化療前、FEIR和RBC-ICR水平高于化療前，但差異無統計學意義(P>0.05)；對照組FEER水平低于化療前、FEIR和RBC-ICR水平高于化療前，差異均有統計學意義(P<0.05)。且化療后，觀察組FEER水平高于對照組，FEIR和RBC-ICR水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者化療前后紅細胞免疫狀態比較(%)

討 論

化療是乳腺癌患者術后主要的輔助治療手段，但也能引起疲乏、無力、頭暈等諸多機體不適感，尤其疲乏無力最為常見(發生率高達74.00%～98.00%[8-9])且易影響患者生理、心理及社會功能等生活質量，甚至不得已終止治療進程或阻礙其術后正常生理功能恢復。特別是隨著生物-心理-社會醫學模式轉變，乳腺癌的醫學治療目標不僅要延長患者生存期，同時還需改善患者機體功能、注重生活質量的提高，因此對于乳腺癌患者而言，機體功能及其生活質量已經與生存期具有同等重要地位和價值[10]。研究表明乳腺癌術后化療者機體功能異常及其生活質量低下主要與化療所引起的骨髓抑制、貧血、睡眠障礙、營養不良等因素相關，且上述不良反應也促進或加重了疲乏無力。同時隨著化療進展，白細胞、紅細胞數量呈現不斷下降趨勢，患者醫院感染機率顯著升高[11]，而感染后又能加重機體過度消耗致疲乏無力、食欲下降、頭暈等非特異性不適癥狀加重，從而形成惡性循環。由此，減少多種細胞因子釋放、避免紅細胞前體細胞分化，提高機體免疫力，利于改善患者機體功能，降低術后化療所致的疲乏無力等機體不適感，有助于提高患者生活質量而增強化療依從性及其效果等。

本研究結果表明常規干預基礎上聯合養正合劑，患者疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉不適癥狀評分明顯低于未使用養正合劑的患者，差異有統計學意義(P<0.05)，說明養正合劑能顯著改善乳腺癌術后化療者機體不適感，利于增強化療耐受性且符合目前醫學治療理念。進一步觀察養正合劑對乳腺癌術后化療者細胞因子及紅細胞免疫狀態的影響結局，分析其作用機理，結果顯示養正合劑能有效阻斷白細胞數量下降及減少炎癥細胞因子(如TNF-α、IL-6)釋放，利于降低感染及炎癥發生率，從而避免慢性炎癥誘發疲乏無力等機體不適感。因為研究表明白細胞水平與疲乏無力具有正相關性，即隨著白細胞數量下降程度加重，乳腺癌患者疲乏無力程度隨之增加；TNF-α是淋巴細胞等產生的前炎癥細胞因子，能夠促進炎癥細胞黏附、浸潤，IL-6與TNF-α具有同樣的生物學效應，且二者通過復雜的網絡系統互相影響，誘發或加重炎癥進程[12]。另外，結果還顯示化療后，采用養正合劑者FEER水平高于未使用者，FEIR和RBC-ICR水平低于未使用者，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明養正合劑能夠提高乳腺癌術后化療者“紅細胞免疫狀態”，利于紅細胞通過紅細胞免疫黏附途徑而發揮免疫功能，從而恢復機體免疫系統內穩態的平衡。與以下作用機制不無關系，如①傳統醫學認為乳腺癌發生的基礎為“正虛則成巖”、“正氣不足而后邪氣踞之”；而化療具有“火熱毒邪”之特征，由內向外，直中臟腑、阻于氣血，傷陰耗氣，陰傷則津虧、氣虛則無力，故而出現乏力、食少、惡心、腹瀉或便秘，因此正虛邪實是乳腺癌術后化療基本病機，扶正固本尤為重要。②養正合劑由紅參、黃芪、枸杞子、女貞子、豬苓與茯苓組成，具有益氣健脾、滋養肝腎之功，其中紅參大補元氣、復脈固脫、保中守神，黃芪為補者之長、可補諸虛不足而益元氣、壯脾胃，二者共為君藥，使扶正之效倍增，可緩解元氣虛損、倦怠乏力、氣短神疲之癥；枸杞子、女貞子滋補肝腎、養陰補血而改善患者因化療所致的頭暈、口干等不適癥狀，豬苓、茯苓利水滲濕消腫、健脾和胃，符合中醫關于乳腺癌術后化療病機的認知。③現代藥理研究顯示黃芪與紅參能夠提升網狀內皮系統吞噬能力，增加白細胞數量；且能增強白介素-2等淋巴因子激活自然殺傷細胞活性，促進機體細胞及體液免疫；而枸杞子、女貞子能夠促進骨髓粒系造血祖母細胞增殖與分化，加強粒系終末分化細胞功能[13]。

綜上所述，養正合劑通過減少乳腺癌術后化療者機體炎性細胞因子大量釋放、改善紅細胞免疫狀態，利于減輕乳腺癌術后化療者疲乏無力等機體不適感且效果顯著、作用確切，不失為一種有效的聯合干預方法。