加味苓桂術甘湯對脾腎陽虛型肝硬化失代償期患者生存率的影響*

田莉婷，劉雪萍，李丹妮，加 莉△

1.陜西省中醫醫院(西安710003)；2.西安市中醫醫院(西安710021) 3.西安交通大學醫學部(西安 710061)

肝硬化是一種由不同病因引起的慢性、進行性、彌漫性肝病導致的消化系統的常見疾病，腹水是肝硬化失代償期的重要標志之一，失代償期的肝硬化患者常出現并發癥有腹水、消化道出血、肝性腦病、自發性腹膜炎、肝腎綜合征、電解質紊亂等。有文獻報道代償期肝硬化患者生存期一般在10年以上，失代償期肝硬化患者5年生存率低于40%，具有發生率高，病死率高，生存率低等特點。通過生存分析，我們觀察長期采用溫陽利水法方用加味苓桂術甘湯對肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者生存率的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取 2010 年 1 月至2013 年 1 月本院肝病科就診的196例肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者，隨機分為治療組和對照組。肝硬化程度按Child-Pugh 分級評定[1]。治療組92 例，年齡 31～69 歲，平均(41.05±7.46)歲，病程3～14年，平均(7.63±2.56)年，男性 74 例，女性 18例，其中肝炎后肝硬化42例，酒精性肝硬化19例，原發性膽汁性肝硬化 22例，原因不明肝硬化11例，肝功能Child-Pugh 評分A級 23例，B級47例，C級22例；對照組 104例，年齡 30～67 歲，平均(40.95±8.59)歲，病程2～13年，平均(7.21±3.01)年，男性 83 例，女性 21例，其中肝炎后肝硬化50例，酒精性肝硬化 21例，原發性膽汁性肝硬化20例，原因不明肝硬化 13例， 肝功能Child-Pugh 評分A級25例，B級59例，C級 20 例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：參照《肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見》[2]診斷標準，所有入組患者明確診斷為肝硬化腹水。中醫診斷符合《中醫病證診斷療效標準》中臌脹病之脾腎陽虛證候診斷標準[3]。

西醫診斷標準：參照《肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見》[4]擬定。①腹脹或嚴重者腹部膨大如翁，脈絡怒張和或臍心突出，叩診移動性濁音陽性表現；② 生化指標中血漿白蛋白降低，球蛋白增高，白/球蛋白比值降低或倒置，凝血酶原時間延長；③ 腹部CT或彩超檢查可見腹腔內有大量的積液，門靜脈增寬，肝臟縮小、脾大；④ 食道鋇餐造影及胃鏡檢查可見食管、胃底靜脈曲張；⑤腹水為漏出液。

中醫證型診斷標準：按照《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見》[5]中關于脾腎陽虛型肝硬化腹水的標準。①腹大脹滿不舒，早寬暮急，面色蒼黃；②行寒神倦肢冷，下肢浮腫，小便不利；③舌胖大苔白厚，脈沉弦無力。

排除標準：排除原發性和/或繼發性心腦血管、肺、腎、內分泌、神經和血液系統等其他系統疾病患者；排除妊娠及哺乳期婦女；排除嚴重精神病不能配合患者及惡性腫瘤患者。

2 治療方法

2.1 對照組：乙肝肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者給予長期應用核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋)抗病毒治療，酒精性肝硬化患者絕對戒酒，原發性膽汁性肝硬化患者給予口服熊去氧膽酸膠囊對癥治療。根據患者肝功能及并發癥等情況予多烯磷脂酰膽堿注射液(批號：13243980，規格：5 ml/支)20 ml靜脈輸注以保肝，清開靈注射液(批號：12473569，規格：10 ml/支)30 ml，靜脈輸注，每日1次以清熱解毒，螺內酯片(批號：T16L049，規格：20 mg×100片)60～100 mg，口服，每日1～3次，呋塞米片(批號：160476，規格：20 mg×100片)40～60 mg，口服，每日1～3次以利尿。

2.2 治療組:在對照組治療基礎上予溫陽利水法以加味苓桂術甘湯口服，方藥如下：生黃芪、茯苓各60 g，生白術30 g，桂枝、萊菔子15 g，炒麥芽10 g，炙甘草5 g。均采用我院中藥免煎制劑，每日 1 劑，溫開水沖服，早晚餐后服用，1個療程為4周，每年3個療程。腹瀉或大便稀者，應用炒白術加炒山藥30 g；食后腹脹者，白術減為10 g，加大腹皮15 g；黃疸加赤芍60 g，桃仁10 g，紅花5 g。4周為1個療程，每年3個療程，隨訪 5 年。

3 觀察指標 通過電話、門診、微信等方式對入選的肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者進行5年隨訪，對已死亡者，記錄死亡原因、死亡時間，對仍生存者，記錄患者生存狀態及隨訪期間的并發癥，記錄每3個月復查的指標：TBIL、AST、ALB、BUN、Cr、K+、Na+、PTA、甲胎蛋白、肝臟超聲或CT檢查。并行Child-Pugh 評分。

結 果

1 兩組隨訪結束時各項指標比較 治療前對照組和治療組間各指標差異無統計學意義(P>0.05)，即治療前兩組間數據具有可比性。治療后治療組 TBIL、AST、BUN、Cr 較對照組明顯降低，ALB、PTA 較對照組明顯增高，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。治療組 Child-Pugh 評分較對照組明顯降低，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。 見表1。

2 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪結束時實驗室(腎功、電解質)指標比較 治療前對照組和治療組間各指標差異無統計學意義(P>0.05)，即治療前兩組間數據具有可比性。治療后治療組BUN、Cr、K+、Na+較對照組明顯降低，ALB、PTA 較對照組明顯增高，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪結束時實驗室(肝功)指標比較

表2 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪結束時實驗室(腎功、電解質)指標比較

3 兩組并發癥情況比較 治療組隨訪期間出現胸腹水、上消化道出血(UGIB)、自發性細菌性腹膜炎(SBP)、肝性腦病(HE)、肝腎綜合征(HRS)、慢性肝功能衰竭(CHF)、電解質紊亂的發生率較對照組明顯降低，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。肝癌(HCC)的發生率兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

4 兩組5年總體生存率比較 兩組肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者隨訪 5 年結束時，治療組存活72 例，對照組存活66例，兩組分布比例見表4。治療組 5 年生存率為72例(78.26%)，對照組 5 年生存率為66例(63.46%)，治療組明顯高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(χ2=7.332，P=0.007)。

5 兩組死亡原因比較 隨訪5年結束時，治療組死亡 22例，對照組死亡 38 例。兩組患者死亡原因為 上消化道出血(UGIB)、自發性細菌性腹膜炎(SBP)、肝腎綜合征(HRS)、慢性肝功能衰竭(CHF)和 (肝細胞癌)HCC，兩組比較除HCC外差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪期間并發癥比較[例(%)]

表4 兩組脾腎陽虛型肝硬化腹水患者隨訪期間死亡原因比較[例(%)]

討 論

肝硬化年發病率17/10萬，主要累及20～50歲男性。城市男性50～60歲肝硬化患者的死亡率高達112/10萬，肝硬化一般預后較差，有文獻報道代償期肝硬化患者生存期一般在10年以上，但失代償期肝硬化患者生存期則較短，5年生存率低于40%。肝硬化腹水辨病屬于中醫內科“臌脹”病范疇。多因濕熱毒邪久羈，情志所傷，勞欲過度，感染血吸蟲以及黃疸、積聚失治，致肝脾腎俱損或功能失調，血瘀癥積，濕熱內蘊，氣血水搏結，三焦失司，水泛絡傷。臌脹之發病機理為本虛標實，虛實夾雜。肝病日久，肝木乘克脾土，水濕陰邪，易戕伐脾陽(氣)，腹中乃三陰聚集之地，其中脾為三陰之長，惟脾氣虛衰，水邪始得切踞腹中，脾陽氣虛日久，累及于腎，腎陽氣虛則溫化無權水濕潴留即脾腎陽虛，腎陽虛衰是疾病的根本。病原發在肝，病根在脾、腎二臟功能衰微，氣滯、血瘀、水蓄互結腹中。治療注重溫補脾腎，化氣行水，可使病人脾腎陽氣來復，氣行水泄。本方出自張仲景《傷寒論》，方中黃芪、茯苓為君藥，取其益氣健脾，滲濕化飲，現代研究顯示，黃芪可顯著增強其特異性、非特異性免疫，對內環境起到調節作用，由于黃芪可防止肝糖原減少，其含有微量元素硒，可提高谷胱甘肽過氧化物酶活性，激活解毒酶系，達到保護肝細胞的作用，可退黃降酶，改善患者癥狀，具有降低肝纖維化的作用[6-7]。黃芪有明顯的利尿效果，可改善腎組織病理改變，明顯降低血鉀、尿素和肌酐[8]，黃芪白術配伍共奏補氣健脾、利水消腫的藥理作用[9-10]。水為陰邪，得寒則聚，得溫則散，因溫藥能發越陽氣，開宣腠理，通行水道，故臣以辛甘而溫的桂枝溫陽化氣，現代研究桂枝有擴張腎血管而有利尿作用[11]。桂枝能溫中州之陽氣，其與茯苓合用，既可溫肺以助化飲，又可暖脾化氣以資利水，茯苓、桂枝相伍，一利一溫，通陽化飲，對水飲留滯而偏寒者，實有溫化滲利之殊能。濕源于脾，脾陽不足，則濕從中生，故又佐以白術以健脾利水，藥理研究發現白術通過提高白蛋白、調節白/球蛋白比例加快電解質的排泄，利尿效果顯著[12]。白術得桂枝則溫運之力更宏，助脾運化，使脾氣健運，水濕自除。方中還佐以炙甘草，甘溫和中，得白術則崇土之力倍增，合桂枝則辛甘化陽之功尤妙。苓、術配伍，則健脾去濕之功更佳。甘草與茯苓同用，茯苓可消除甘草引起的中滿腹脹。另加萊菔子以行氣消脹，本方益氣溫陽健脾以治其本，祛濕化飲以治其標，標本兼顧，以益氣溫陽與健脾利水藥合用，溫而不燥，利而不峻。

本研究收集了2010至2013 年中隨訪的196例肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者，療程結束后，兩組肝功TBIL和ALT均較治療前有顯著下降，治療組的ALB較治療前顯著升高，且上升程度明顯優于對照組(P<0.05)，兩組腎功BUN和CRE均較治療前有顯著下降，治療組下降程度顯著優于對照組(P<0.05)。服用加味苓桂術甘湯的患者5年生存率為78.26%，未服用加味苓桂術甘湯的患者5年生存率為63.46%，兩組具有顯著性差異。

綜上所述，長期溫陽利水法方用加味苓桂術甘湯對肝硬化失代償期(脾腎陽虛型)患者，能夠明顯改善患者肝功能分級、腎功能、凝血酶原活動度，治療組可減少胸腹水反復發作及降低并發癥肝性腦病、自發性腹膜炎、肝腎綜合征、上消化道出血、電解質紊亂等的發生，能夠明顯提高患者生存率和生存質量，遠期預后情況良好。