痹癥1號對急性痛風性關節炎患者血清炎性因子水平變化的研究*

張靜雯，呂艷艷，劉 洋，邱紅霞，王 利，劉 丹，劉佳鈺

西安市第五醫院風濕免疫科(西安 710082)

痛風是由于嘌呤代謝紊亂所引起的慢性的代謝性疾病[1]，最常見的痛風形式，也常以首發癥狀表現的是急性痛風性關節炎。在醫院就診的所有痛風患者當中，其比例是最大的。如果不積極干預和治療，反復發作，長此以往容易形成痛風石，引起痛風性腎病，甚至致殘、致畸，影響關節功能[2]。痛風性關節炎的急性發作期，主要表現關節的紅腫熱痛，臨床上最常用非甾體藥物以抗炎鎮痛[3]，效果雖有效，但其因肝腎功能損害、胃腸道反應或無法長時間耐受需要短期停藥，使得臨床應用受限。而中醫認為[4]痛風多為濕熱蘊結所致[5]，而本院的自制劑痹癥1號在濕熱蘊結的證型中具有祛風清熱、活血通絡、益氣補血、消腫止痛的功效，以清熱利濕為治則，然而其作用機制尚不明了。在本研究中，我們觀察了痹癥1號聯合洛索洛芬對急性痛風性關節炎患者血清炎性因子水平的變化[6]，初次探索在急性痛風性關節炎的抗炎過程中的作用機制。

資料與方法

1 一般資料 從西安市第五醫院風濕免疫科門診選擇2016年10月至2018年7月收治的急性痛風性關節炎患者，共80例。納入標準：符合《中國痛風診療指南(2016版)》[7]制訂的標準。在正常普通飲食的情況下，2次測定血BUA的水平，其中男性大于420μmol/L，女性大于360μmol/L。排除標準：①急性痛風關節炎發作的間歇期及慢性痛風性關節炎；②血液系統病變、慢性腎病、內分泌疾病、結締組織疾病、腫瘤、藥物等繼發性高尿酸血癥；③心、肝、肺、腎、造血、神經等各臟器及組織功能嚴重不足的或血常規及肝腎功能異常的患者；④血糖、血壓水平控制不佳者；⑤對本次研究藥物有過敏反應的患者；⑥無其他藥物使用的患者；⑦其他疾病導致關節腫痛的患者。根據隨機對照原則，符合標準的80例患者分為觀察組(40例)和對照組(40例)。通過分析，比較兩組的性別、年齡、發病病程、身體質量指數(BMI)及痛風的合并癥，差異均無統計學意義(P>0.05)，因此兩組具有可比性，見表1。經我院醫學倫理委員會批準及同意后，參與研究內容的患者簽署了知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

2 治療方法

2.1 對照組：僅用洛索洛芬鈉分散片治療，3次/d，60 mg/次。兩組患者均接受以低鹽、低脂、低嘌呤飲食和大量飲水等常規處理，

2.2 觀察組：采用痹癥1號聯合洛索洛芬治療，口服及外敷痹癥1號(西安市第五醫院自制劑，主要成分：地龍、防風、蒼術、防己、忍冬藤、牛膝、桑枝、威靈仙、連翹、雞血藤、秦艽、紅花、豨薟草、黃芪。規格：100 ml/瓶)，2次/d，30 ml/次?？诜逅髀宸意c分散片(規格：60 mg/片)，3次/d，60 mg/次。

3 觀察指標 治療前后均告知患者，從肘關節采取3～5 ml靜脈血，約靜置20 min等待血液凝固，然后將其以2000 r/min離心10 min，然后分配并標記。最后將樣品儲存在-80℃冰箱中進行進一步測試。使用我院的自動生化分析儀(BD7500型)檢測血沉、C反應蛋白、BUA水平及腎功能指標Scr、血BUN水平；通過酶聯免疫吸附法分別測定IL-1β、TNF-α(該試劑盒由上海恒遠生物科技有限公司提供)和血清MMP-9(由江蘇晶美生物科技有限公司提供)水平。

4 療效評估 標準連續治療10 d后評估兩組患者的療效。參考《原發性痛風診斷和治療指南》以及患者自覺癥狀：①顯效：患者關節腫脹、疼痛完全消失，皮膚不紅，皮溫不高，關節活動不受限；②有效：患者的關節腫脹、疼痛，皮膚不紅，皮溫不高，優于治療前；③無效：患者的關節腫脹、疼痛無明顯改善或較前加重，皮溫發紅，皮溫仍高。將顯效率和有效率的總和定義為臨床總有效率。

5 統計學方法 通過SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計學分析。用于研究數據評估的統計方法有平均值、標準差等，計量資料數據用均數±標準差表示，正態分布使用t檢驗，非正態分布使用秩和檢驗。通過獨立 檢驗比較組間的差異，并通過配對t檢驗分析組內的差異。計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P< 0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率(95.0%)明顯高于對照組(75.0%)，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平的比較 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平未發生明顯改變，差異無統計學意義(均P> 0.05)，見表3。

3 兩組治療前后血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α及MMP-9水平的變化比較 兩組患者治療前的血清血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和基質金屬蛋白9(MMP9)的水平與治療后相比較差異無統計學意義(P> 0.05)。治療10 d后，對照組和觀察組患者血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α及MMP-9水平水平均較治療前，呈顯著下降，差異有統計學意義(均P<0.05)，同時發現觀察組的下降值比對照組更明顯，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平的比較

表4 兩組治療前后血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α和MMP-9 水平的變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

討 論

隨著社會經濟的發展，人們生活水平的改善，痛風不僅越來越趨于年輕化，也成為繼糖尿病之外的第二大代謝疾病。我國中醫學認為，痛風性關節炎屬于“痹證”這一大類范疇[8]，前輩們總結其主要病因為先天不足，正氣虧損，或飲食不節制，過度疲勞，或酗酒吸煙等不良習慣，進而損傷脾胃、運化不及，痰濁內生，或濕濁內聚、流入關節、其筋骨、肌肉、瘀血阻絡，甚至內損臟腑。因此，發生濕熱內聚，下注關節、阻遏經隧[9]。治療上應以清熱利濕、祛風、通絡、止痛為主[10]。西安市第五醫院院內自制劑痹癥1號(批準文號陜藥制字Z20150003)，經過30多年的歷史，應用于治療類風濕關節炎、骨關節炎、痛風等其他疾病的濕熱阻絡證型者[11]，痹癥1號中的防風清熱解表，防己消腫止痛，地龍清熱通絡，蒼術燥濕健脾，牛膝和紅花化瘀通經，威靈仙和秦艽性平咸濕，通絡止痹減痛，忍冬藤、豨薟草、連翹達到清熱解毒、桑枝祛風濕，利關節，行水氣、雞血藤性溫，舒筋活絡、黃芪補氣升陽、利濕利水，達到清熱除濕、消腫止痛的療效。本研究結果發現，治療急性痛風性關節炎采用痹癥1號聯合非甾體藥物具有明顯的臨床療效，可明顯改善患者關節腫痛的癥狀。

盡管近年來，在治療方面有許多新藥得以研發上市，但其臨床中尿酸達標率仍不理想。關于急性痛風性關節炎的發病機制仍不明確。學者們認為細胞因子在關節滑膜反應的發生發展的過程中發揮著至關重要的作用，研究發現細胞因子和滑膜、關節軟骨的功能改變有著密切的聯系[12]。這些細胞因子中有一部分在關節炎的病理過程中，對關節軟骨和關節滑膜具有一定的攻擊性，從而引起軟骨或骨破壞，而其中最典型的就是IL-1β和TNF-α。IL-1β[13]是一種具有多種促炎因子的活性，可加重關節的局部炎癥反應。TNF-α是一種免疫調節和前炎性因子，主要由單核巨嗜細胞產生，其不僅刺激滑膜細胞和軟骨細胞合成膠原酶，使得骨和軟骨吸收引起破壞，還能促進成纖維細胞增殖[14]。在機體的一般情況下，關節軟骨基質的代謝平衡主要是通過促炎細胞因子和抗炎細胞因子，從而維持分解代謝和合成代謝的平衡。促炎性細胞因子如IL-1β和TNF-α主要是刺激MMP的產生，引起基質的降解。MMP-9就是MMP中重要的蛋白水解酶，不僅降解所有細胞外基質，降解明膠、膠原彈性蛋白等，也可以反映關節滑膜的炎癥程度[15]。CRP和ESR都是臨床上最常用的炎癥標志物。正常人血清中CRP的表達相對較低，當促炎因子IL-1β、TNF-α等[16]刺激肝細胞后，由機體快速合成的急性時相蛋白是CRP，其也是急性炎癥反應的最敏感指標，ESR在炎癥發生后2～3 d內增快。由此，我們推測，IL-1β、TNF-α和MMP-9 等炎癥因子在痛風性關節炎的急性期起協同作用，與ESR和CRP一起參與急性痛風性關節炎的病理過程。因此，調節IL-1β、TNF-α和MMP-9水平可能是治療急性痛風性關節炎的一種新途徑。本研究從炎性因子的角度，我們推測出痹癥1號可以抑制ESR、CRP、IL-1β、TNF-α和MMP-9 的釋放，對減輕炎癥反應具有積極意義，但其具體機制值得深層研究。

綜上，采取中藥內服外敷及西藥相結合的治療形式，同時養成規律的生活方式及飲食習慣，不僅收到了良好的臨床療效，并且發揮了中西醫結合治療中醫藥的特色和優勢，為更深的機制研究提供了研究基礎。