痹癥1號聯合醋氯芬酸片治療濕熱蘊結型急性痛風性關節炎療效研究*

邊卓瓊，張 薇，姜 敏△，梁 文，王益東

1.西安市第五醫院風濕科(西安 710082)；2.西安市第五醫院制劑科(西安 710082)；3.西安交通大學第二附屬醫院婦產科(西安 710004)

急性痛風性關節炎(Acute gouty arthritis，AGA)是最常見的多種異質性疾病之一[1]，主要的發病機制為嘌呤代謝紊亂導致導致血尿酸排泄下降，尿酸酸沉積在關節滑膜或軟組織，繼發炎性反應，臨床以發病關節紅腫熱痛、活動障礙等為主要特征[2-3]。隨著人們飲食結構的改變，本病呈現城市化、低齡化的趨勢，在我國已經達1%～3%，成為繼糖尿病發病的第二大代謝性疾病[4]。目前認為長期的飲食控制和藥物治療能夠很好的控制急性痛風性關節炎發病率。研究發現[5]，中醫藥不僅能夠改善患者的臨床癥狀，而且在降低炎性指標(C反應蛋白、血沉)方面與西醫療程相當，且副作用及不良反應小。痛風急性發作期，大部分當屬中醫學之 “濕熱痹” 或 “熱痹”，即臨床 AGA 患者濕熱蘊結癥型占到了約 60%[6]，因此筆者基于循經論治理論 “癥似風而本非風”、“乃濁毒瘀滯使然”的認識理念，給予我院院內制劑痹癥1號治療濕熱蘊結型急性痛風性關節炎獲得較為滿意的臨床療效，為中西醫結合治療痛風提供新思路。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年6月至2017年6月入選標準的120例濕熱蘊結型痛風性關節炎患者，根據SAS軟件產生的隨機數字隨機分為治療組和對照組各60例，治療組男性54例，女性6例，年齡從20歲到80歲，平均年齡38.58歲，平均病程3年，對照組男性57例，女性3例，年齡從30歲到60歲，平均年齡40.35歲，平均病程3.16年，兩組患者一般資料比較差異無統計學意義。

西醫診斷標準：參照 《2015 年美國風濕病學會/ 歐洲抗風濕聯盟痛風分類標準》[7]。

中醫診斷標準：中醫診斷及分型標準參照國家中醫藥管理局 1994 年頒布的中醫藥行業標準 《中醫病癥診斷療效標準》[8]制定，診斷為痛風之濕熱蘊結癥：下肢小關節卒然紅腫熱痛、拒按，觸之局部灼熱，得涼則舒，可伴發熱口渴及心煩不安，小便黃，舌紅、苔黃膩，脈滑數。

納入標準：①符合中西醫診斷標準；②年齡≥20歲且≤60歲；③自愿簽署知情同意書；④近1月內未使用任何治療痛風的藥物，6個月內未使用激素類藥物；⑤經本院倫理委員會審批；⑥患者知情同意。

排除標準：①不符合納入標準；②妊娠或哺乳期婦女；③伴有嚴重心腦肝腎及血液、內分泌等系統嚴重疾病；④精神障礙患者；⑤伴有活動性胃腸疾病及本研究前30年內有消化道潰瘍者；⑥病情危重，難以對本次研究安全性及有效性做出確切評價者；⑦正在參加或者近1個月曾參加過其他藥物臨床試驗者。

剔除標準：①暈針、中藥過敏等加重不良反應或在治療過程中依從性較差或者難以遵醫囑服藥，不能堅持治療，無法判斷療效標準或治療過程中主動退出者；②治療過程中癥狀未見明顯緩解且加重者。

2 治療方法 兩組均給予適當調整生活方式、飲食結構，控制總熱量，低嘌呤飲食，禁止飲酒、進食動物內臟，避免大量進食豆類食物，每日飲水量在2000 ml以上。治療組給予醋氯芬酸片聯合痹癥1號；對照組給予醋氯芬酸片。

2.1 對照組：醋氯芬酸片(0.1×20，美洛芬，西安海欣制藥有限公司)用法：2次/d，0.1g/次，1周為1個療程。

2.2 治療組：痹癥1號加減， 威靈仙150 g，忍冬藤200 g，防風、防己、蒼術、牛膝、連翹、桑枝、紅花、豨薟草、雞血藤、秦艽、黃芪、地龍各100 g。用法：10 ml口服，2次/d，1周為1療程。

3 觀察指標

3.1 安全性指標：生命體征：體溫、呼吸、脈搏、血壓、血尿糞三大常規及肝功[天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)]和腎功[(尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)]。

3.2 療效性指標：根據Outcome measures in rheumatology clinical trials(OMERACT)推薦觀察關節腫脹程度、關節壓痛[9]。關節腫脹疼痛采用4分制：無腫脹=0分，可觸及腫脹=1分，肉眼可見腫脹=2分，腫脹超出關節范圍=3分；關節壓痛采用4分制評分：無壓痛=0分，有壓痛=1分，有壓痛且畏縮=2分，有壓痛且逃避3分。

3.3 血清尿酸(UA)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、白介素1β(Leukocytosis-1 beta，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factoralpha，TNF-α)水平監測：治療前后均空腹采集患者肘靜脈血5 ml，離心后分離血清，置于-60℃冰箱待驗。UA采用高效液相色譜法檢測，ESR采用魏氏法檢測采用ELISA法檢測及免疫熒光分析儀檢測CRP水平，患者治療前和治療后時血清IL-1β、TNF-α水平(試劑盒由上海常斤生物科技有限公司提供，操作嚴格按照試劑盒說明書進行)。

4 療效標準

4.1 尿酸標準：①顯效：治療后UA≤360 μmol/L或治療后UA下降率≥30%；②有效：308 μmol/L<治療后UA≤440 μmol/L，15%≤治療后UA下降率<30%；③無效：治療后UA>440 μmol/L或治療后UA下降率<15%。UA下降率=[(治療前值-治療后值)/治療前值]×100%。

4.2 療效標準：參照國家中醫藥管理局制定的《中醫病癥診斷療效標準》[10]制定：①治愈：患者經治療后臨床癥狀消失，實驗室檢查指標恢復正常；②好轉：患者關節疼痛消減緩解，實驗室檢查指標改善；③無效：各方面未見明顯變化。

結 果

1 兩組治療前后關節腫脹、關節壓痛評分比較 兩組治療后關節腫脹、關節壓痛評分均較同組治療前降低(P<0.05)；且治療組治療后關節腫脹低于對照組(P<0.05)，關節壓痛評分兩組治療后無明顯統計學意義(P>0.05)。見表1。

2 兩組治療前后IL-1β、TNF-α比較 治療后，兩組IL-1β、TNF-α評分均較同組治療前顯著降低(P<0.05)；且治療組治療后IL-1β、TNF-α均低于對照組(P<0.05)。見表2。

3 兩組治療前后UA、ESR、CRP比較 治療后，兩組UA、ESR、CRP評分均較同組治療前降低(P<0.05)；且治療組治療后UA、ESR、CRP均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后關節腫脹、關節壓痛比較 (分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

表2 兩組治療前后IL-1β、TNF-α比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

表3 兩組治療前后UA、ESR、CRP比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

4 兩組臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為91.67%(55/60)，對照組為80.0%(48/60)。兩組總有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例(%)]

5 兩組尿酸療效比較 治療后，治療組總有效率為85.0%(51/60)，對照組為71.6%(43/60)。兩組總有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

6 安全性評價 兩組患者治療前后四大生命生命體征，血、尿、糞常規，肝、腎功能等指標未出現明顯異常。

討 論

近年來隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，尿酸鹽沉積引起的痛風性關節炎患者逐年增多，且年齡越來越年輕，急性期西醫通常運用秋水仙堿、非甾類抗炎藥及糖皮質激素等抗炎藥快速緩解疼痛以對癥治療但藥物毒副作用大而且對機體有嚴格的禁忌癥，而中藥治療本病療效肯定，并具備多途徑、多層次、多靶點的治療特點[11]，因此，深化研究急性痛風性關節炎病機并從中醫中藥發掘療效確切、副作用少的傳統治療方案具有較高的醫學價值和社會意義。

本病隸屬祖國醫學“歷節”、“白虎歷節”范疇。朱丹溪認為“痛風乃濁毒瘀滯使然”，筆者在長期臨床實踐中總結出飲食是導致痛風發作的重要環節；痰濕、熱毒是重要的病理因素，因此基于祛風清熱、活血通絡、益氣養血、通痹止痛為主要治則選用我院痹癥1號方。痹癥1號為我院全國名老中醫王素芝主任與多名老前輩創立的痹癥驗方，其傳承應用至今已有 30余年，理論基礎豐厚，能快速緩解癥狀，同時減少急性發作次數，提高患者生活質量，且不良反應少。痹癥1號共有13味藥材組成，其中防風主要活性成分色原酮，具有解熱、鎮痛、抗炎、抑菌、抗腫瘤等功效[12]；防己祛風濕、止痹痛、利水消腫，現代藥理研究其主要成分雙芐基異喹啉類生物堿通過抑制 PLA2，從而抑制花生四烯酸(AA) 代謝的環氧化酶和脂氧化酶2條途徑，阻止單核細胞和中性白細胞中 PG 和白三烯的產生抗炎作用[13]；蒼術燥濕健脾，祛風散寒，主要成分倍半萜類有保肝、抗菌、抗病毒和中樞抑制等作用[14]；牛膝利水通淋、滑利下行，藥理學研究發現[15]，川牛膝具有明顯的抗炎鎮痛、促進血尿酸排泄作用；威靈仙祛風濕，通十二經絡之氣血，現代研究證實[16]，威靈仙通過降低血尿酸、血沉和C反應蛋白水平在急性痛風性關節炎治療中取得較好的療效；忍冬藤解毒清熱通絡，其引經作用可助藥力直達病所，增強藥物療效；連翹清熱利濕，活血通經，利尿通淋，所含黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇是目前研究發現的唯一一種抑制尿酸鹽生成的化學藥物[17]；桑枝所含多羥基生物堿類強極性有效成分，具有降血糖、抗病毒、抗腫瘤、抗衰老與免疫調節等藥理作用[18]；紅花活血通經、祛瘀止痛，所含主要成分黃酮醇抗炎鎮痛、抗腫瘤、抗氧化等作用；豨薟草祛風濕、利筋骨、清熱解毒，主要藥理成分二萜類和倍半萜類可能通過調低免疫球蛋白G、降低循環免疫復合物、增強T細胞的增殖功能、促進白介素 (Interleukin，IL)-2活性、抑制IL-1活性、降低IL-1β和IL-6水平、抑制一氧化氮和腫瘤轉化因子α釋放等機制，調整機體免疫功能，抑制局部組織炎癥介質，減輕關節局部炎癥反應，從而達到治療類風濕關節炎的作用；風濕類患者普遍存在高凝狀態，并與炎性因子及活動性相關，且急性痛風性關節炎患者存在血小板升高，活血化瘀藥物雞血藤能夠顯降低急性痛風性關節炎患者血小板參數；秦艽“風藥中之潤劑，散藥中之補劑”；黃芪不僅能夠調節固有免疫系統，也能夠調節特異性免疫系統達到免疫調節、抗腫瘤、抗病毒等作用。地龍具有通絡、平喘、清熱、和利尿的作用，地龍提取液能夠減少患者的滲出，明顯縮短炎癥的周期同時較好地調節免疫功能。縱觀全方祛風清熱、活血通絡、益氣養血、通痹止痛，提高機體免應答效果。

醋氯芬酸片為非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮痛作用。其作用機理主要是通過抑制環加氧酶活性，從而使前列腺素合成減少，減少炎癥反應。IL-1β、TNF-α等促炎因子是前炎癥網鏈中的一級細胞因子，在急性痛風性關節的發病中起到關鍵作用[19-20]。本研究發現，治療后血清IL-1β、TNF-α均較治療前下降，與臨床療效呈負相關性，由此可以推斷出該治療方案具有不同程度的抗炎、解熱鎮痛作用；還能夠改善局部微循環及降低尿酸、血沉等作用。治療組在關節腫脹、臨床療效方面優于對照組，可能的機理在于通過醋氯芬酸片配合痹癥1號方加強機體免疫力、改善局部微循環、減少瘀滯有關。

綜上所述，醋氯芬酸片配合痹癥1號方治療濕熱蘊結型急性痛風性關節炎療效肯定，安全性高，有利于促進關節腫痛的緩解，主要的機制在于降低血清UA、ESR含量，調控IL-1β、TNF-α細胞因子水平、抑制炎性反應、提高痛閾相關，該治療方案突出了中醫中藥于西藥有機結合治療的優勢與特色，同時研究中的炎性介質表達作用機制也為筆者團隊在以后的臨床、實驗研究中提供新思路、新方法，更好的為急性痛風性關節炎的診治提供中醫循癥醫學依據。