腦梗死患者尿液11脫氫血栓烷B2與風險因素交互作用對疾病發生的影響

王玲玲 陳桂欣 王朝輝 孫賽男 孫博謙 李 威

(北華大學附屬醫院神經內科， 吉林吉林 132011)

腦梗死是由于多種原因所致的腦組織缺血、缺氧性壞死，是一種神經功能缺失的不可逆損害高發性疾病。腦梗死的主要病因和發病機制為動脈粥樣硬化性的血栓形成。在動脈粥樣硬化的形成過程中，血小板可被激活并迅速合成釋放活性物質影響血栓形成。血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)是血小板生成的活性物質，可以真實替代反映體內血小板活化水平。在腦梗死發生過程中，TXA2可通過激活其特異性TXA2受體誘導血小板聚集、血管平滑肌收縮和增生，對腦梗死的發生和發展具有一定的導向性作用。尿液11脫氫血栓烷B2(11 dehydrothromboxane B2,11-DH-TXB2)是血清TXA2的代謝產物，可間接反映血清TXA2濃度。因此，患者體內TXB2濃度的變化是否與腦梗死發生存在相關性，可否作為腦梗死預防的危險因素之一有待于探討。本研究對腦梗死患者尿液11-DH-TXB2濃度進行測定，通過探討其與腦梗死其他風險因素的交互作用，為尿液11-DH-TXB2作為腦梗死一級預防危險因素提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

患者來源于2016年11月至2018年10月期間就診于北華大學附屬醫院神經內科及體檢中心者。研究采用非隨機對照研究方法，將研究對象分為腦梗死組及健康對照組。腦梗死組患者117例，其中男性52例，女性65例，年齡30～87歲，平均年齡(61.4±11.3歲)，健康對照組50例，其中男性25例，女性25例，年齡44～86歲，平均年齡(60.0±10.0)歲。腦梗死組均符合中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的標準[1]，并經電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)確診，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分5～10分。排除標準為近1個月內服用抗血小板、抗凝及溶栓類等影響血小板功能的藥物。

1.2 尿液11-DH-TXB2測定及判斷標準

所有入組患者均留取次日晨起中斷尿液，通過酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)進行11-DH-TXB2濃度測定。判斷標準：尿液11-DH-TXB2濃度小于2 500 pg/mg為活性正常；大于等于2 500 pg/mg為活性增高(+)。

1.3 賦值標準

將所有入組患者的物理指標及檢測指標結果進行賦值，計數變量：性別(男=1、女=2)、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史 (均為否=0、是=1)，尿液11-脫氫血栓烷B2(小于2 500 pg/mg=0、大于2 500 pg/mg=1)；計量資料包括年齡及尿液11-DH-TXB2濃度。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 患者人口學特征、個人史、既往史及尿液11-DH-TXB2濃度對比分析

腦梗死組與健康對照組人口學特征及飲酒史差異無統計學意義(P>0.05)；吸煙史、高血壓病史及糖尿病病史差異有統計學意義(P<0.05)；腦梗死組尿液11-DH-TXB2濃度明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

VariableHealthy controlsCerebral infarctionPNumber of case50117Male25520.509Age/a60.0±10.061.4±11.30.468Smoking history4(8.0)48(41.0)0.028?Drinking history7(14.0)37(31.6)0.947Hypertension6(12.0)55(47.0)0.045?Diabetes4(8.0)40(34.2)0.038?11-DH-TXB2/(pg·mg-1)3 436.1±2 786.32 083.0±1 394.90.001?

*P<0.05.

2.2 尿液11-DH-TXB2濃度及其他不良因素與腦梗死發生的Logistic回歸分析

通過單因素分析具有統計學意義的腦梗死不良因素包括患者吸煙史、糖尿病史、高血壓病史及尿液11-DH-TXB2濃度，經非條件Logistic多因素回歸分析結果提示，吸煙史、糖尿病史、高血壓病史及尿液11-DH-TXB2濃度與腦梗死發生呈正相關(OR>1，且OR95%不包括1)，以上均為腦梗死促發的強烈危險因素。詳見表2。

表2 風險因素與腦梗死的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic between risk factors and cerebral infarction

11-DH-TXB2：11 dehydrothromboxane B2.

2.3 尿液11-DH-TXB2升高與其他風險因素相加模型及交互作用分析

交互作用分析以干擾因素陰性(-/-)為對照度，設OR值為1，研究結果顯示：①TXB2升高與吸煙史交互效應超額相對危險度(RERI)為2.71，其交互作用歸因比(API)為 16.80%，交互效應指數(S)為1.219，結果顯示兩因素存在正向協同作用。②TXB2升高與高血壓病史RERI為20.19， API為 78.87%，S為5.578，結果顯示兩因素存在正向協同作用。③TXB2升高與糖尿病史RERI為63.98， API為 77.33%， S為4.604，結果顯示兩因素存在正向協同作用。詳見表3。

表3 尿液11-DH-TXB2升高與其他風險因素對腦梗死發生的相加模型交互作用Tab.3 Interaction between 11-DH-TXB2 and other risk factors

11-DH-TXB2:11 dehydrothromboxane B2;OR：age, sex, smoking history, NIHSS score at admission, history of hypertension, history of diabetes, complications during hospitalization, urine 11-DH-TXB2 levels were adjusted;NIHSS:National Institute of Health Stroke Scale;TXB2:thromboxane B2.RERI：excess relative risk;API:interaction attribution ratio;S:interaction index;ref: reference.

3 討論

腦梗死是神經內科常見疾病，最主要的病因和發病機制為動脈粥樣硬化性血栓形成。在動脈粥樣硬化的形成過程中，活化的血小板被激活后可以迅速合成釋放活性物質影響血栓形成，因此關于血小板在動脈粥樣硬化中的作用逐漸被學者們重視。相關研究結果顯示，血小板可直接作為一種“炎性反應細胞”參與動脈粥樣硬化形成[2]：①早期階段，血小板主要與單核細胞、血管內皮細胞之間相互作用。首先，血小板與單核細胞發生黏附并激活單核細胞，后者再與血管內皮細胞進一步黏附，驅使單核細胞逐步向血管內膜遷移、堆積；②晚期階段，主要是血小板大量聚集在糜爛、破裂的斑塊上繼發血栓形成，從而導致一系列急性或慢性的臨床事件。因此，血小板被證實是唯一一種既參與炎性反應過程又參與血栓形成過程的功能細胞。本研究以血液TXA2為基礎，TXA2是血小板生成的活性物質，可通過與其特異性受體TXA2R結合后影響腦梗死的發生發展。TXA2與TXA2R結合的過程中，血小板致密顆粒內儲存的鈣離子移入胞質引起釋放作用，腺苷酸環化酶的活性受到抑制，血小板內cAMP的水平降低，使得血小板黏附、聚集和釋放的功能活性增加。因此，TXA2強烈誘導血小板聚集和平滑肌收縮，導致血液黏度增加和微循環障礙，并在血管病變及血栓形成的發展中起重要作用。TXA2一方面引起血小板黏附、聚集；另一方面使血管平滑肌收縮和增生，致使大腦缺血再灌注損傷的病理改變[3]，并可以促進動脈粥樣硬化病變，影響斑塊穩定性[4]。在正常情況下，血清中產生TXA2含量非常低[5-6],而腦梗死患者血清中TXA2含量明顯升高[5]。但由于TXA2的半衰期很短(t1/2約30秒)，可迅速轉化為無活性的TXB2，而11-DH-TXB2是由TXB2經肝臟代謝形成的長半衰期代謝產物，經尿液排出體外，并且它由體內活化的血小板產生，不易受體外血小板活化的影響，故尿液11-DH-TXB2的濃度可更好地反映體內TXA2的水平[7-12]。

本研究對腦梗死發病24 h內患者尿液中11-DH-TXB2的濃度與健康體檢者進行統計學分析，結果顯示，腦梗死組尿液11-DH-TXB2的濃度明顯高于對照組，該項結果與國外學者Borg等[5]的研究結論一致。有研究[13]顯示，在腦梗死發生后,由于腦血管供血中斷引起局部組織缺血缺氧,細胞損傷、壞死，造成細胞膜上大量膜磷脂分解,使TXA2的生成也隨之增加,再次使腦組織的缺血缺氧加重。同時，血清TXA2的增加引起血管平滑肌強烈收縮，腦血流量減少，進一步加重缺血性腦損傷。另有研究[14-16]結果顯示，動脈粥樣硬化病變與血栓素TXB2活性改變密切相關，并且11-DH-TXB2是糖尿病患者頸動脈內膜增厚的獨立危險因素，11-DH-TXB2可作為預測糖尿病患者血管病變的指標[17]。有關腦梗死發生的相關研究報道[17-22]顯示，約半數以上的腦卒中可能與高血壓病、糖尿病、吸煙等危險因素有關，并且在腦梗死過程中血液處于高凝狀態同時存在部分炎性反應。

本研究中分析尿液11-DH-TXB2和吸煙史、高血壓病史、糖尿病史之間的交互作用，結果顯示，TXB2升高與吸煙史交互作用超額相對危險度(RERI)為2.71，說明TXB2升高與吸煙史之間交互作用所致腦梗死患者發病的危險性提高為2.71。其交互作用歸因比(API)為 16.80%，交互效應指數(S)為1.219，說明入組患者中16.80%腦梗死發生是由于TXB2升高與吸煙史兩因素同時存在引起，并且兩因素同時存在是單獨存在引發腦梗死的1.219倍，兩因素存在正向協同作用。TXB2升高與高血壓病史RERI為20.19，說明TXB2升高與高血壓病史之間交互作用所致腦梗死患者發病的危險性提高為20.19。API為 78.87%，S為5.578，說明入組患者中78.87%腦梗死發生是由于TXB2升高與高血壓病史兩因素同時存在引起，并且兩因素同時存在是單獨存在引發腦梗死的5.578倍，兩因素存在正向協同作用。TXB2升高與糖尿病史RERI為63.98，說明TXB2升高與糖尿病史之間交互作用所致腦梗死患者發病的危險性提高為63.98。API為 77.33%， S為4.604，說明入組患者中77.33%腦梗死發生是由于TXB2升高與糖尿病病史兩因素同時存在引起，并且兩因素同時存在是單獨存在引發腦梗死的4.604倍，兩因素存在正向協同作用。通過交互作用相加模型分析，尿液11-DH-TXB2與吸煙史、高血壓病史、糖尿病史共存時腦梗死發病率大于單因素存在時所致的效應之和，進一步證明尿液11-DH-TXB2與腦血管病其他風險因素存在統計學上的協同交互作用。研究結果提示，尿液11-DH-TXB2濃度在腦梗死發生早期的變化可作為腦梗死的危險因素之一，合理降低尿液11-DH-TXB2濃度對腦梗死一二級預防存在一定價值。