胰腺實性-假乳頭狀腫瘤臨床病理特征分析并文獻復習

張 艷 張彥寧 陳書媛 馮驥良*

(1.首都醫科大學附屬北京佑安醫院病理科，北京 100069；2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院病理科，北京 100050)

胰腺實性-假乳頭狀腫瘤(solid-pseudopapillary neoplasm，SPN)是一種組織起源不確定的、好發于年輕女性的低度惡性腫瘤。腫瘤具有獨特的組織學改變，由形態一致的上皮樣細胞構成，瘤細胞黏附性差，以不同比例的實性、假乳頭狀結構伴出血壞死及囊性變為特征。由于SPN較為少見，組織學形態與胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺腺泡細胞癌有重疊，但其治療及預后與后兩者存在很大差異，極易誤診。本文回顧性收集并分析2008至2018年間于首都醫科大學附屬北京佑安醫院、附屬北京友誼醫院診斷并治療的22例SPN患者的臨床資料、病理特征及隨訪信息。結合病理及相關文獻，分析SPN的臨床病理學特征、鑒別診斷及預后特點，提高對SPN的認識，避免誤診、誤治。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集首都醫科大學附屬北京佑安醫院、附屬北京友誼醫院病理科2008至2018年間被診斷為SPN的患者22例，回顧性分析其臨床及病理資料，并進行隨訪。

1.2 方法

術后標本均經10%(體積分數)中性甲醛固定，常規脫水、石蠟包埋制片。組織切片(3～4μm)后進行蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin， HE) 染色和免疫組織化學染色( EliVsion二步法) 。顯微鏡下觀察病灶的組織形態學和不同免疫標志物的表達情況。所用抗體波形蛋白(vimentin，Vim)、白細胞分化抗原10(cluster of differentiation 10，CD10)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、白細胞分化抗原56(cluster of differentiation 56，CD56)、突觸素(synaptophysin，Syn)、嗜鉻素A(chromogranin A，CgA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、β-連環蛋白(β-catenin)均購自邁新生物試劑有限公司。定期電話隨訪或門診隨訪，術后每6個月進行腹部超聲或CT檢查，評估胰腺切除術后遠期合并癥及疾病恢復情況，將術后出現同部位復發、淋巴結轉移、腹腔周圍臟器累及或遠處轉移者定義為腫瘤復發。

2 結果

2.1 臨床資料特征

22例患者中2例為男性(9.09%)，20例為女性(90.91%)，男女比例為1∶10，女性患者居多；就診年齡18～63歲不等，其中男性患者就診年齡18歲、25歲，平均年齡為21.50歲；女性患者20～63歲，平均年齡34.65歲，中位年齡為30歲。術前有6例和16例患者分別進行了超聲、計算機斷層掃描(computed tomography, CT)檢查。超聲示3例呈囊實性，2例呈囊性，1例呈實性；CT示10例呈囊實性混雜密度影，2例呈囊性，4例呈實性，實性病變隨動脈期、靜脈期、延遲期可有不同程度強化，囊性病變則一直無強化。22例病變中有3例伴有鈣化，2例為多房囊性改變，病變與周圍胰腺界限較清。病變可位于胰腺的各個部位，均為單發，2例發生在胰頭，3例發生在胰體，6例發生在胰尾，1例占據頭體的大部，10例(45.45%)累及體尾部，總體以體尾部更為多見。因病變特征不同，有6例(27.27%)患者進行了胰十二指腸切除術(Whipple)，12例(54.55%)進行了胰體、胰尾聯合脾臟切除，4例(18.18%)患者行腫物局部切除，詳見表1。

2.2 巨檢

送檢標本包括：局部切除、聯合脾臟切除及包含胃腸的Whipple術標本。其中聯合脾臟切除的病例，多因病灶經周圍系膜與脾臟相粘連，并未侵犯脾臟。

表1 臨床病理資料Tab.1 Clinicopathological data

RFS：free-recurrence survival.

Whipple術式標本中胃、腸、膽管及周圍淋巴結均未累及。胰腺病變區多呈現為單房或多房囊實性腫物，腫物最大徑2～14 cm，平均直徑5.68 cm，與周圍組織界限較清，囊壁粗糙、厚薄不均，囊內含多量出血，質地糟脆，實性區域質地中等，囊壁及實性區因鈣化質硬。

2.3 鏡檢

所有病例中腫瘤細胞黏附性差，部分呈實性片狀排列(圖1A)，部分排列松散、退變，形成乳頭樣結構(圖1B)。腫瘤細胞均勻一致，胞質嗜酸，核卵圓形，染色質細膩。瘤細胞內、外可見多量大小不等的嗜酸性小球(圖1C)。腫瘤細胞間有散在泡沫樣組織細胞。纖維血管性間質內可見不同程度的透明變或黏液變。未見明確壞死及異常核分裂相。腫瘤界限相對清楚，但有小灶浸潤至周邊胰腺組織(圖1D)。

2.4 免疫組織化學染色

瘤細胞Vimentin均為陽性(22/22,100%)(圖1E)；CD10有2例完全陰性，明確陽性者有17例(17/22,77.27%)；PR示2例陰性，20例陽性(20/22，90.91%)；CD56均為陽性(22/22,100%)；Syn示6例陰性，16例陽性(16/22,72.73%)；CgA示1例陽性，2例個別細胞陽性，其余19例均為陰性(19/22，86.36%)；NSE示1例陰性，20例明確陽性(20/22,90.91%)；β-catenin均顯示核漿陽性(22/22,100%)(圖1F)，詳見表2。

圖1 胰腺實性-假乳頭狀腫瘤組織學特征及免疫組織化學表達Fig.1 Histopathological features and immunohistochemical staining of SPN(10×)

A: SPN was characterized by solid areas with uniform cells with eosinophilic cytoplasm admixed with delicate capillaries；B: pseudopapillary architecture；C: The cells were poorly cohesive，there were many scattered eosinophilic globules；D: The typical SPN was usually well capsulated and demarcated from the pancreas, but the adjacent pancreas invasion could be observed occasionally；E: The tumor cells showed positive for the Vimentin；F: The tumor cells showed nuclear/cytoplasm positive for the β-catenin，while the normal tissue showed membrane positive.SPN:solid-pseudopapillary neoplasm.

表2 免疫組織化學染色Tab.2 Immunohistochemical staining n(%)

Vim：vimentin；CD10：cluster of differentiation 10；PR：progesterone receptor；CD56：cluster of differentiation 56；Syn：synaptophysin；CgA：chromogranin A；NSE：neuron-specific enolase.

2.5 病理診斷

結合鏡下組織形態、免疫組織化學表達，所有患者均被診斷為SPN，無淋巴結遠處轉移，建議患者術后密切隨訪。

2.6 隨訪

22例患者中6例失訪，其余16例患者隨訪時間為7～92個月(平均隨訪36個月)，均未見腫瘤復發、淋巴結或遠處轉移的指征及相關癥狀。

3 討論

3.1 臨床特點

目前文獻[1]報道顯示，SPN主要發生在青少年及年輕女性(約80%)，中位年齡為30～38歲。男性患者年齡長于女性，但治療和預后上差異無統計學意義[2]。最常見的原發部位是胰腺，也有原發于腹膜、卵巢等胰腺外組織的報道[3-4]。在本組病例中患者就診年齡、性別、治療、預后基本與報道相符。因腫瘤無分泌功能，患者多無特異臨床癥狀，常因體檢偶然發現。

3.2 病理特點

本組病例與研究[5-10]報道病例的病理特點類似。腫瘤體積較大，界限清楚，切面灰黃囊實性，囊性區域多為壞死及出血[5]。影像學顯示該腫瘤囊性區呈現低密度影，腫物邊緣可因鈣化密度偏高[6-7]。組織學形態獨特，生長方式多樣，由形態均勻一致的黏附性差的瘤細胞構成，其間可見薄壁小血管，靠近血管的瘤細胞實性排列，遠離者細胞退變、脫落，形成假乳頭結構，沒有明確腺管結構形成[8]，間質有不同程度透明、黏液變。實性區瘤細胞有泡沫樣胞質或被膽固醇結晶、異物巨細胞包繞。透明變的纖維組織內可見灶性鈣化甚至骨化。瘤細胞胞質透明空泡狀或嗜酸，胞質內、外可見淀粉酶消化后PAS染色陽性的嗜酸性小球[9]。細胞核卵圓形，染色質細膩，核分裂相罕見。據報道[10]，有些病例可出現顯著異型性的多核巨細胞，這可能是瘤細胞退變所致，并不影響預后。

SPN是一種低度惡性的上皮性腫瘤。大體標本多有纖維性包膜，鏡下卻?？梢娦F腫瘤細胞浸潤周邊正常組織，但即便是有周圍神經侵犯、血管浸潤，也不能說明腫瘤惡性度高。因為無論有沒有上述情況，腫瘤都有可能出現轉移，近年有較多侵襲性病例被報道[1,9,11]。

因組織學形態與其他腫瘤存在交叉，應進行免疫組織化學證實?；舅械腟PN呈現Vimentin、NSE彌漫強陽性表達，還表達α-1抗胰蛋白酶(α-1-antitrypsin，AAT)、PR、CD10、CD56及β-catenin，不表達CgA、外分泌胰酶、雌激素受體-α(estrogen receptor-α，ER-α)及甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)。95%的SPN患者有CTNNB1基因3號外顯子的體細胞突變，Wnt-β-catenin信號通路被激活，導致β-catenin蛋白在核內異常積聚。基本所有診斷為SPN的患者，均呈現β-catenin的核質染色陽性[12-15]。β-catenin表達模式與鈣黏附蛋白E(E-cadherin)表達密切相關[16]。E-cadherin是介導上皮細胞間相互聚集的黏附分子，SPN瘤細胞E-cadherin組織化學標記完全陰性，即不表達，表現為瘤細胞間黏附性差，致使相對應的β-catenin片段松解在胞內，呈現異常核質表達。所以，β-catenin與E-cadherin對診斷SPN具有很高的特異性[5,17-18]。推薦將β-catenin、E-cadherin、CD10、CgA、Vimentin用作診斷SPN的一組核心抗體。本組病例的Vimentin、CD56均為陽性，CD10、PR、Syn、NSE大部分陽性，β-catenin核質染色特異性高，CgA基本均為陰性，與報道基本相符。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 胰腺高分化神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)

SPN主要需與NET鑒別。SPN細胞黏附性差，排列松散，通常無內分泌功能，不表達CgA，Syn與CD56表達程度不等。而NET常排列成特定結構，包括緞帶、條索、腺樣、實性等，Syn、CgA強陽性表達，部分NET是有分泌功能的，可呈現激素分泌的特異性臨床表現，如血糖、激素水平變化等具有重要的診斷提示意義。最重要的是，NET的β-catenin和E-cadherin呈現明確的細胞膜陽性,而SPN顯示β-catenin細胞核/質陽性、E-cadherin陰性[3]。

3.3.2 胰腺腺泡細胞癌(acinar cell carcinoma，ACC)

ACC最常見的是腺體、腺泡或篩狀結構，腫瘤細胞由纖細的纖維間隔分開，腫物周邊有許多小血管。瘤細胞可產生胰腺外分泌酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等。免疫組織化學染色顯示個別細胞表達CgA、Syn；表達角蛋白CK8、CK18；部分ACC也表現為β-catenin異常彌漫核陽性，但胰腺外分泌酶陽性表達有助于二者鑒別[5]。

3.4 治療與預后

SPN大多呈現良性病程，完整切除即可，只有不到20%的患者有血管、周圍神經侵犯，淋巴結累及或是腹腔臟器轉移[1,9,11]。腫瘤破裂可能會導致局部或腹腔擴散，腹膜轉移率顯著升高，所以應充分借助影像學信息，綜合考慮，可避免或減少局部破壞及病灶活檢[19]。腫瘤體積較大(直徑>5 cm)、脈管侵犯、淋巴結轉移、切緣陽性是腫瘤高復發風險的關鍵因素[20]。有數據[21]顯示，發病部位是SPN的獨立預后因素，發生在胰頭部位者總體生存期(overall survival，OS)比其他部位要短。Ki-67增生指數是否能作為預測SPN轉移的重要指標，尚需更多證據進一步支持[22]。另外，即便有局部擴散、復發或轉移，患者仍可獲得較長生存期，肝轉移患者經肝移植治療后沒有進一步復發及進展跡象[23-25]，僅個別病例死于該腫瘤[26]。本組病例均將腫物完整切除，除失訪病例外，其余患者在隨訪期間，均無轉移及復發指征。

綜上所述，SPN是一組具有惡性潛能的腫瘤，生物學行為上具有一定侵襲性，可以出現血管、神經侵犯及淋巴結遠處轉移，但患者依然可獲得較長生存期，死于該病者罕見。明確診斷需要依靠獨特的形態學特征、免疫組織化學染色及臨床表現。從治療和預后方面看，將其從胰腺神經內分泌腫瘤、腺泡細胞癌等病例中鑒別出來具有重要意義。