溫陽益氣利水活血方劑聯合西醫方案治療慢性心力衰竭療效Meta分析

高 濤，馮文瀟，喬冬卉，劉雯雯，薛一濤

（1. 山東中醫藥大學第一臨床醫學院，濟南 250035；2. 山東中醫藥大學附屬醫院心病科，濟南 250014）

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF），是各種心臟結構或功能性疾病導致心室射血及（或）充盈功能低下的一種復雜的臨床綜合征，是各種心臟病發展的終末階段[1]。目前CHF的中醫證型以氣陽虧虛，血瘀水停證為多[2]。《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[3]指出虛、瘀、水是 CHF 的核心病機，益氣溫陽、活血利水等是CHF的重要治法[4]。以此法為指導的臨床研究、病案報道、動物實驗眾多，獲得結論紛雜，研究質量參差不齊，研究者對益氣溫陽、活血利水法治療CHF療效結果產生疑問。本文運用Meta分析的方法，篩選證據級別較高的隨機對照試驗為對象，進行益氣溫陽活血利水方藥的療效分析，為中醫臨床診療CHF提供循證醫學證據，為臨床與科研提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 1）研究對象：西醫診斷，符合目前公認的慢性心力衰竭診斷標準[1,5-8]；中醫證型診斷符合《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》[9]心腎陽虛證或陽虛水泛證；2）研究類型：所有研究均采用隨機對照方法（RCT），語言為中文或英文。3）干預措施，對照組給予目前國內外心血管指南推薦的西醫常規治療方案[1,5-8]；觀察組在西醫診療方案的基礎上給予含有益氣溫陽利水活血類（同時含有）中藥；4）結局指標，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中的中醫證候療效標準和心功能療效判定標準，為主要臨床觀察指標，納入文獻必須具備其一；心臟射血分數（EF），左室舒張末期內徑（LVEDD）；6 min步行試驗，Lee心衰積分，血漿pro-BNP，再次住院率。以上為次要指標，可不具備。

1.2 排除標準 1）文獻為相關的綜述、病案報道、動物試驗、理論探討、回顧性分析、Meta分析；2）研究對象限定為某些人群或病種的CHF臨床研究，比如老齡或缺血性CHF；3）對照組非目前公認的西醫常規診療方案；4）觀察組中藥組成不固定或多種療法聯合；5）研究設計及評價存在重大缺陷。

1.3 檢索策略 外文電子檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、ClinicalTrials數 據 庫， 檢 索 方 式為：#1 Medicine，Chinese Traditional [MeSH terms] OR Traditional Chinese Medicine [title/abstract] OR TCM [title/abstract]，#2 Heart Failure [MeSH terms] OR Chronic heart failure [title/abstract] OR Cardiac Failure [title/abstract] OR Congestive Heart Failure [title/abstract]，#3 randomized controlled trial [MeSH terms] OR RCT[title/abstract]，#1 AND #2 AND #3；中文電子檢索：中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP），檢索方式為：（主題=慢性心功能不全 OR 主題=慢性心衰 OR 主題=充血性心力衰竭 ） AND （主題=中醫 OR 主題=中藥 OR 主題=祖國醫學 OR 主題=方劑 OR 主題=中成藥 OR 主題=湯藥），檢索時間為各數據庫建庫時間至2018年11月，同時手工檢索相關雜志、會議記錄、論文集。

1.4 文獻篩選和資料提取 將檢索到的文獻題錄導入EndNote X7軟件，運用EndNote查重工具進行查重，并結合人工查重，排除重復文獻；通過閱讀標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻；通過標題和摘要不能判定的，則下載并閱讀全文后進行判斷；信息報告不全的研究，盡量聯系作者并補全資料。設計資料提取表，包括研究的基本資料、患者一般情況、干預措施及結局指標等內容。為確保準確性，2位研究人員獨立提取相應信息，并將結果進行交叉核對，如有分歧請第3位研究人員進行判斷。

1.5 RCT質量評價 使用Cochrane Handbook 5.3推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質量。根據隨機方法、分配隱藏、受試者盲法、結果評價盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚（如納入試驗是否報告資金來源、利益沖突、基線情況等）7個方面評價研究質量。對于每1個條目，方法運用正確為低風險（low risk），方法運用描述不清楚為不明風險（unclear risk），方法運用不正確或未使用為高風險（high risk）。研究者獨立完成并交叉核對，如有分歧，則通過討論或由第3位研究者協助解決。

1.6 Meta分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類資料用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）作為統計效應量；各納入研究結果間的異質性檢驗采用Q檢驗和I2檢驗。Q檢驗判斷標準為P值，P＞0.1，則認為異質性較小,可以接受,可以合并分析。I2檢驗：I2小于25%為異質性較小，I2≤50%認為異質性可以接受，50%＜I2≤75%為異質性較高，I2＞75%為存在高度異質性；當各研究結果間有統計學同質性（P≥0.1，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析。如各研究結果間異質性較大，分析其異質性來源，采用逐一排除入選文獻的方法進行敏感性分析，對引起較大異質性的文章進行仔細研讀，分析其產生異質性的原因。如2組間無法找尋異質性來源時，采用隨機效應模型或描述性分析。漏斗圖法對Meta分析的發表性偏倚進行可信性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選和基本特征 檢索文獻得到相關題錄4385篇，排除重復文獻593篇，通過閱讀文獻標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻3727篇，通過閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻53篇，最終有12個RCT納入研究。12個研究為11篇中文文獻和1篇外文文獻，共計1091例患者。文獻篩選流程圖，見圖1。

2.2 納入研究質量評價 12個研究均提及“隨機”分組，其中5個研究采用了恰當的隨機方法，其余研究未說明隨機方法；12個研究均未提及隱藏情況；1個研究采用了雙盲法，1個研究采用了單盲法，其余研究未提及盲法；12個研究的結果數據完整性良好；12個研究均未進行注冊，無法獲取研究方案，故無法評估是否具有選擇性報告；其他偏倚均不確定。見圖2，表1。

圖 1 文獻篩選流程圖

圖 2 偏倚風險評估圖

表1 納入研究偏倚風險評估

2.3 Meta分析

2.3.1 中醫證候療效比較 共6個研究進行中醫證候療效結果比較，總計512例患者，其中中藥觀察組265例，西醫對照組247例。進行異質性分析：各研究之間異質性較小（P= 0.28，I2= 20%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：中藥觀察組與西醫對照組比較RR= 1.29，95%CI[1.18，1.41]，P＜0.00001。表明中藥觀察組可以改善中醫臨床證候療效，較單純西醫治療有顯著性差異。根據6個研究中醫證候療效的效應值繪制漏斗圖，結果顯示圖形分布不對稱，提示可能存在發表偏倚。見圖3，圖4。

圖 3 中醫證候療效森林圖

圖 4 中醫證候療效漏斗圖

2.3.2 心功能療效比較 共9個研究納入了心功能療效比較，總計810例患者,其中中藥觀察組423例，西醫對照組387例。進行異質性分析：各研究之間異質性較高（P= 0.04，I2= 51%），經敏感性分析和文獻研究，未找到異質性來源，采用隨機效應模型分析。結果顯示：中藥觀察組與西醫對照組比較RR= 1.23，95%CI[1.12，1.36]，P＜0.0001。表明中藥觀察組可以改善心功能，降低NYHA心功能等級，較單純西醫治療有顯著性差異。見圖5。

2.3.3 左心室射血分數（LVEF）療效比較 共8個研究納入了左室射血分數療效比較，總計727例患者，其中中藥觀察組382例，西醫對照組345例。進行異質性分析：各研究之間存在高度異質性（P＜0.00001，I2= 94%），經敏感性分析和文獻研究，未找到異質性來源，采用隨機效應模型分析。結果顯示：中藥觀察組與西醫對照組比較MD= 5.10，95%CI[2.83，7.36]，P＜0.0001。表明中藥觀察組可以提高左室射血分數，較單純西醫治療有顯著性差異。見圖6。

2.3.4 血漿pro-BNP療效比較 共7個研究納入了血漿pro-BNP療效比較，總計616例患者，其中中藥觀察組308例，西醫對照組308例。進行異質性分析：各研究之間存在高度異質性（P＜0.00001，I2= 91%），經敏感性分析和文獻研究，未找到異質性來源，采用隨機效應模型分析。結果顯示：中藥觀察組與西醫對照組比較MD= -1.26，95%CI[-1.87，-0.65]，P＜0.0001。表明中藥觀察組可以降低血漿pro-BNP水平，較單純西醫治療有顯著性差異。見圖7。

圖 5 心功能療效森林圖

圖 6 LVEF療效森林圖

圖 7 pro-BNP療效森林圖

3 討論

中醫認為，CHF病機主要是氣虛陽微、血滯水停，病位以心為主，并涉及肺、脾、腎等其他臟器，證屬本虛標實[22]。心氣虛、心陽虛、血瘀、水停是貫穿CHF全過程的基本病理因素，故而益（心）氣、溫（心）陽、活血、利水是中醫治療CHF的核心所在[23]。

有研究[24]證實，益氣溫陽、活血利水中藥可顯著改善中醫臨床癥狀及心功能狀況，能保護心肌細胞能量代謝,并提高Ca2+-ATPase活性，使心衰動物心肌結構改觀，加強心肌收縮力，改善心臟收縮功能，影響心室重塑，糾正充血性心力衰竭的惡化[25-26]。BNP與NT-proBNP是心力衰竭診斷、治療、預后及猝死危險性判斷等方面的重要指標[27]，可用作評估心力衰竭的嚴重程度[28]。

本研究篩選出12個隨機對照臨床試驗進行Meta分析，研究溫陽益氣利水活血方藥配合西醫療法治療慢性心力衰竭的療效。結果顯示：與單純西醫對照組比較，中藥觀察組在中醫證型表現（P＜0.00001）、NYHA心功能分級（P＜0.0001）、左心室射血分數（P＜0.00001）、血漿pro-BNP（P＜0.00001）方面有顯著性療效，從而進一步證實了溫陽益氣、利水活血方藥配合西醫療法可改善慢性心力衰竭癥狀，加強心臟收縮功能，減輕心力衰竭程度，改善心衰預后。

由于本文納入研究數目較少，缺少大規模多中心的大型研究，研究之間存在異質性，發表偏倚風險較高，故應客觀謹慎地看待所得結果，期待更高質量更大規模的臨床實驗進一步驗證。