非諾貝特聯合瑞舒伐他汀治療高危混合性高脂血癥的療效及安全性評價

馬騰龍

（青海省中醫院藥劑科，西寧 810000）

血清總膽汁固醇≥5.72 mmol/L，三酰甘油≥1.70 mmol/L，則可以分別診斷為“高膽固醇血癥”和“高三酰甘油血癥”；兩者均異常升高則稱“混合型高脂血癥”[1-3]，此類疾病比單一膽固醇升高更危險。目前臨床上治療高脂血癥主要是他汀類和貝特類藥物，他汀類藥物是通過抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶而發揮作用，從而抑制體內膽固醇的生物合成[4-5]。貝特類藥物可以增強脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL分解代謝，抑制肝臟中VLDL的合成和分泌。從而降低三酰甘油，在一定程度上還能增加高密度脂蛋白（HDL）水平[6-7]。因此本研究通過對比非諾貝特聯合瑞舒伐他汀治療與單一類型調脂藥物治療的療效及安全性，旨在探討分析聯合用藥的治療效果及可靠性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月—2018年10月在中醫院就診的高危混合型高血脂患者57例。其中男性29例，女性28例，年齡在20～70歲。其中合并高血壓25例，糖尿病17例，冠心病13例，其他7例，按照治療方法不同隨機分為非諾貝特聯合瑞舒伐他汀組 29例，男 14 例，女 15 例； 瑞舒伐他汀單用對照組 28 例，男 13 例，女 15例。患者自愿簽訂知情同意書。2組入組時的一般資料比較，包括患者的年齡、性別、高血壓病患病率、糖尿病患病率、冠心病患病率及治療前血脂 TC 等指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準 根據2007年中國成人血脂異常防治指南制訂委員會《中國成人血脂異常防治指南》制定的混合型高脂血癥診斷標準，即空腹血清TC≥5.70 mmol/L，LDL-C≥3.64 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L或 HDL-C≤1.04 mmol/L 的患者；過去1個月內未使用任何降脂藥物或過去1個月內使用他汀類藥物治療但降脂未達標的患者。

1.3 排除標準 孕期或哺乳期女性；合并有未控制的高血壓、糖尿病或甲狀腺功能障礙者；血清轉氨酶＞正常上限的2倍；慢性酒精中毒；血清肌酐＞1.5 mg/dl；患有膽囊疾病史、肌病史，研究開始前3個月內有急性心肌梗死或急性卒中史，或其他不穩定性血管疾病，如不穩定型心絞痛，急性或慢性感染或炎癥，癌癥病史，或與試驗藥物相關的不良反應的患者。

1.4 研究方法 將患者隨機分成2組：1）瑞舒伐他汀組（n= 28），睡前服用瑞舒伐他汀10 mg/d；2）聯合組（n= 29），晨起給予非諾貝特200 mg，睡前給予瑞舒伐他汀10 mg；分別于治療前和治療后得每個月對患者進行體檢及血清學指標檢測。持續6個月。瑞舒伐他汀鈣片，商品名：可定，10 mg/片，阿斯利康藥業（中國）有限公司；非諾貝特緩釋膠，商品名：利必非，0.25 g/粒，上海愛的發制藥有限公司。

1.5 觀察指標 1）檢查各組治療前后血脂變化：三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和肌酸激酶（CK）、血清肌酐（CREA）及空腹血糖（FPG）。2）統計所有患者 6個月治療期間內發生的不良反應，包括：胃腸道反應；有無過敏/皮疹反應；有無肌病（不明原因的肌肉癥狀：肌痛或無力、肌炎、橫紋肌溶解、肌酸激酶＞正常參考范圍上限 3 倍升高、）；檢查患者肝功能，出現嚴重的肝損害（丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）或膽紅素＞正常參考范圍上限 3倍。

1.6 療效判斷標準 依據2007年《中國成人血脂異常防治指南》[1]降脂治療的標準，總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學處理 數據采用統計學SPSS 22.0軟件分析。計量資料（TC、TG、LDL-C、HDL-C）比較采用t檢驗，以均數±標準差（±s）表示；治療前各組資料及各組治療前后參數變化的組間比較采用獨立樣本t檢驗，同一組內治療前后各組資料的比較采用配對樣本t檢驗；計數資料采用 χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 聯合用藥組 29 例，顯效 15 例，有效 12 例，無效 2例，總有效率 93.10%； 瑞舒伐他汀單用組 28 例，顯效 13，有效 11例，無效 4 例，總有效率 85．71%，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.22 組 治 療 前 后 TG、TC、LDL-C、HDL-C比較 見表1。

2.32 組治療前后肝腎功能、血糖情況比較 見表2。

2.42 組血脂指標達標情況比較 見表3。

表12組治療前后TG、 TC、 LDL-C、HDL-C比較（±s ） mmol/L

表12組治療前后TG、 TC、 LDL-C、HDL-C比較（±s ） mmol/L

指 標 組 別 例數 治療前 治療后 治療前組間比較 治療前后組內比較 治療后組間比較檢驗值 P值 檢驗值 P值 檢驗值 P值TC 聯合組 29 6.29±0.74 3.78±0.63 0.7208 0.4741 13.9082 0.0000 6.7720 0.0000對照組 28 6.14±0.83 5.04±0.77 5.1412 0.0000 TG 聯合組 29 2.77±1.13 1.25±0.85 0.4676 0.6419 5.7889 0.0000 2.3202 0.0241對照組 28 2.63±1.13 1.87±1.13 2.8476 0.0062 LDL-C 聯合組 29 3.83±1.13 2.63±0.73 0.2866 0.7755 4.8036 0.0000 2.0804 0.0422對照組 28 3.92±1.24 3.13±1.06 2.5625 0.0132 HDL-C 聯合組 29 1.37±0.33 1.59±0.26 0.3677 0.7145 2.8200 0.0066 2.0936 0.0409對照組 28 1.33±0.48 1.41±0.38 0.6915 0.4922

表22組治療前后肝腎功能、血糖情況比較（±s ）

表22組治療前后肝腎功能、血糖情況比較（±s ）

注：與對照組比較，# P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

指 標 組 別 例數 治療前 治療后 治療前組間比較 治療前后組內比較 治療后組間比較t值 P值 t值 P值 t值 P值ALT/（U/L） 聯合組 29 25.27±1.35 24.01±1.04#△0.35940.7207 3.9817 0.0002 3.58260.0007對照組 28 25.15±1.16 25.04±1.13△ 0.3594 0.7207 AST/（U/L） 聯合組 29 25.33±1.72 24.27±1.26#△0.28750.7748 2.6773 0.0097 2.05930.0442對照組 28 25.21±1.41 25.06±1.62△ 0.3696 0.7131 CK/（U/L） 聯合組 29 125.33±10.72 134.11±8.36#△0.40490.6871 3.4780 0.0010 2.14250.0366對照組 28 124.21±10.14 129.06±9.42△ 1.8543 0.0692 BUN /（mmol/L） 聯合組 29 4.57±1.05 3.49±1.14#△0.32300.7479 3.7526 0.0004 2.17100.0343對照組 28 4.67±1.28 4.16±1.19△ 1.5441 0.1284 CREA/（mol/L） 聯合組 29 57.23±10.06 48.18±9.77#△0.36980.7129 3.4753 0.0010 2.38720.0204對照組 28 56.19±11.16 54.17±9.15△ 0.7407 0.4621 FPG/（mmol/L） 聯合組 29 5.77±0.59 5.14±0.61#△0.56510.5743 3.9977 0.0002 2.51500.0149對照組 28 5.67±0.74 5.57±0.68△ 0.5265 0.6007

表32組血脂指標達標情況比較 例

2.52 組發生的不良反應比較 見表4。

表42組發生的不良反應比較 例

3 討論

高脂血癥是由于脂肪代謝或運轉異常而使血漿中一種或多種脂質水平高于正常范圍，又稱高脂蛋白血癥。血脂包括中性脂肪（三酰甘油和膽固醇）、類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）和游離脂肪酸。其中三酰甘油（TG）：參與人體能量代謝；膽固醇（CH或C）：合成細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸；游離脂肪酸（FFA）是機體主要供給能量的來源。脂蛋白應用超速離心法可以分為四大類：乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）。其中LDL是首要的導致動脈粥樣硬化作用的脂蛋白；HDL有利于促進外周組織（包括動脈壁）移除膽固醇，從而防止動脈粥樣硬化發生，被認為是抗動脈粥樣硬化因子[1-3]。

他汀類：以降低膽固醇為主，如舒降之、普拉固等；貝特類：以降低三酰甘油為主，如力平之等；煙酸類；樹脂類：如消膽胺、降膽寧；膽固醇吸收抑制劑：依折麥布其他。他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。抑制體內膽固醇的生物合成。上調LDL受體，增加LDL清除和代謝；減少VLDL生成，減少VLDL合成LDL。從而降低TC、LDL-C和TG。研究表明其是治療家族性和其他原因所致的高TC血癥的首選。Sever PS等[8-11]報道單用他汀類藥物在降低TG和升高HDL方面效果并不顯著，而且隨著藥物劑量的增大，不良反應的發生率也會相應的增加。貝特類，如非諾貝特、吉非貝齊等。貝特類可以增強脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL分解代謝，并能抑制肝臟中VLDL的合成和分泌。可降低三酰甘油22%～43%，而降低TC僅為6%～15%，并有不同程度升高HDL-C作用。但是會有消化不良、膽石癥等不良反應，也可引起肝臟血清酶升高和肌病[12-14]。

劉志剛等[11]將80位老年混合型高脂血癥患者用瑞舒伐他汀聯合非諾貝特治療總有效率95.12%。本研究中治療6個月后，單用組總有效率 85.71%，聯合用藥組總有效率 93.10%； 兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。表明瑞舒伐他汀聯合非諾貝特不僅可以減少瑞舒伐他汀的用藥劑量，而且可以增加瑞舒阿伐他汀降脂效果[15-16]。

于姝姝等[17]通過對152例混合性高脂血癥采用瑞伐他汀聯合非諾貝特治療6個月后患者TC、TG、LDL-C 降低幅度達到39%、55%、47%， 升高 HDL-C的幅度達到18%。血清中TC、LDL-C、TG的達標率分別為58%、55%、57%，總達標率為49%。本項目采用瑞伐他汀聯合非諾貝特治療6 周后，2組治療前、后組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。聯合用藥治療組治療總有效率明顯高于單一用瑞舒伐他汀組。

李華波等[18]報道混合性高脂血癥采用瑞伐他汀聯合非諾貝特治療期間，聯合組發生CK輕度升高者1例，ALT輕度升高者2例，AST輕度升高者1例（升高均小于正常值3倍）。本項目在治療的過程中，兩種藥聯合和單獨應用不良反應發生概率不具有統計學意義。