多囊卵巢綜合征患者易合并自身免疫性甲狀腺疾病的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

南文惠,龍 杰,董夢(mèng)姣,邱 陽(yáng)

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二內(nèi)分泌科,沈陽(yáng) 110022)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)于1935年首次被提出,以持續(xù)性無(wú)排卵或稀發(fā)排卵、高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)、多囊卵巢形態(tài)為主要特征,是一種常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病,育齡期婦女的患病率約為10%[1],不僅導(dǎo)致女性內(nèi)分泌功能紊亂、不孕,還可導(dǎo)致女性患2型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、非酒精脂肪肝、子宮內(nèi)膜癌以及抑郁、焦慮的風(fēng)險(xiǎn)增加[2-4]。

自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid diseases,AITD)是一種典型的器官特異性自身免疫性疾病,異常甲狀腺細(xì)胞、異常抗原呈遞細(xì)胞以及異常 T細(xì)胞之間的異常相互作用形成了靶向甲狀腺抗原的非典型自身免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)。臨床上,AITD以毒性彌漫性甲狀腺腫和橋本甲狀腺炎最多見(jiàn)。AITD主要依靠自身特異性抗體(甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、促甲狀腺激素受體抗體)和甲狀腺超聲檢查診斷。AITD的病因復(fù)雜,涉及遺傳、淋巴細(xì)胞紊亂、碘攝入等多種環(huán)境因素。

大量研究顯示,PCOS患者存在自身免疫易感性,可能存在抗卵巢自身抗體、抗組蛋白和抗雙鏈DNA抗體等自身免疫性抗體,提示有合并免疫相關(guān)性疾病的傾向,尤其是AITD[5-6]。成海英等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體的水平以及甲狀腺超聲結(jié)果異常的比例顯著高于對(duì)照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Romitti等[8]的Meta分析顯示,PCOS女性中存在較高的AITD風(fēng)險(xiǎn)；Ding等[9]進(jìn)行的系統(tǒng)回顧性和薈萃分析顯示，PCOS婦女的臨床甲狀腺功能減退癥風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組的總優(yōu)勢(shì)比為2.87,提示PCOS 與臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān),可能與AITD相關(guān)。上述研究提示PCOS患者易合并AITD的發(fā)生,目前PCOS易合并AITD的機(jī)制尚不明確,現(xiàn)對(duì)其可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 PCOS易合并AITD的可能機(jī)制

1.1遺傳因素 目前,一致的觀點(diǎn)認(rèn)為PCOS具有強(qiáng)烈的遺傳傾向，可能為常染色體顯性遺傳或性染色體連鎖顯性遺傳、多基因遺傳,不完全遵守孟德?tīng)栠z傳定律。已有研究證實(shí)PCOS存在家族聚集性[10],與PCOS發(fā)病相關(guān)的易感基因涉及神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝和生殖等方面[11]。AITD亦表現(xiàn)出強(qiáng)烈的家族聚集現(xiàn)象[12],多種易感基因以及基因多態(tài)性可能參與AITD的發(fā)病機(jī)制[13]。目前尚未發(fā)現(xiàn)引發(fā)PCOS與AITD共同的易感基因,隨著未來(lái)研究的深入可能發(fā)現(xiàn)共同的易感基因。

1.2性激素紊亂 雌激素通過(guò)促進(jìn)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6的合成參與免疫反應(yīng)；而孕激素可能抑制巨噬細(xì)胞增殖、IL-6合成以外周抗體的產(chǎn)生[14]。研究表明，孕激素具有一定抑制CD4+T細(xì)胞增殖和Th1細(xì)胞反應(yīng)的能力[15]；雄激素在免疫性疾病中作為保護(hù)因素,與大部分免疫系統(tǒng)元件減少、抑制性T細(xì)胞活性增強(qiáng)、Th1細(xì)胞反應(yīng)促進(jìn)以及CD8細(xì)胞激活有關(guān)[16]。

Arduc等[17]研究顯示，PCOS患者甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體的水平較高,雌激素/孕酮、雌激素的升高可能直接與PCOS患者較高的甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體水平有關(guān)。PCOS患者可表現(xiàn)為無(wú)排卵周期、孕激素水平低、雌激素/孕酮較高，雌激素具有免疫刺激活性，而缺乏孕激素的抑制作用會(huì)導(dǎo)致過(guò)度刺激的免疫狀態(tài)，這可能會(huì)增加對(duì)自身免疫性疾病的易感性，導(dǎo)致AITD的發(fā)生。雖然雄激素可以提供針對(duì)自身免疫疾病的保護(hù)作用，但雄激素對(duì)PCOS患者免疫系統(tǒng)的保護(hù)作用可能不足以預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生[18]。

1.3腸道菌群失調(diào) 人類(lèi)腸道內(nèi)各菌群間相互制衡，維持一定的比例，共同維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，穩(wěn)定的腸道菌群環(huán)境與人類(lèi)代謝、炎癥以及免疫密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，致使脂多糖和細(xì)菌進(jìn)入體循環(huán)，激活宿主免疫系統(tǒng)，引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，損害胰島素受體功能，引發(fā)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。由此產(chǎn)生的高胰島素血癥會(huì)干擾卵泡發(fā)育，同時(shí)卵巢的睪丸細(xì)胞生成過(guò)量的雄激素，從而導(dǎo)致PCOS的無(wú)排卵或寡排卵、雄激素過(guò)多以及卵巢囊腫3種經(jīng)典特征[19]。已有研究證明，長(zhǎng)期腸道菌群失調(diào)狀態(tài)下，血漿細(xì)菌脂多糖的水平升高，引發(fā)促炎癥細(xì)胞因子分泌，從而影響胰島素的作用[20]。

PCOS患者存在腸道菌群失調(diào)。已有研究報(bào)道，肥胖和代謝功能障礙患者糞便細(xì)菌多樣性減少高達(dá)30%[21-22]；Kelley等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS小鼠模型中腸道微生物組的“生態(tài)失調(diào)”或微生物失衡與性激素紊亂有關(guān)；Guo等[24]認(rèn)為，PCOS大鼠模型中腸道菌群失調(diào)與性激素水平、發(fā)情周期以及卵巢形態(tài)學(xué)改變有關(guān)，且移植乳酸菌微生物群干預(yù)可降低PCOS大鼠雄激素水平，提高血清雌激素水平，改善卵巢功能紊亂和發(fā)情周期；Insenser等[25]首次描述了根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷得出PCOS患者糞便微生物組的細(xì)菌類(lèi)群多樣性和相對(duì)豐度較低。PCOS患者長(zhǎng)期腸道菌群失調(diào)，免疫系統(tǒng)激活，引發(fā)淋巴細(xì)胞紊亂及慢性炎癥反應(yīng)。Qin等[26]研究表明,PCOS患者卵泡液淋巴細(xì)胞中Th1(γ干擾素、IL-2)細(xì)胞因子的產(chǎn)生明顯高于對(duì)照組，Th1的免疫優(yōu)勢(shì)可能是PCOS 患者卵巢的免疫學(xué)特征，其可能參與PCOS患者卵巢的免疫發(fā)病機(jī)制。

腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞紊亂引起自身免疫性疾病的發(fā)生。高菲[27]利用抗生素建立了小鼠腸道菌群失衡模型發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失衡導(dǎo)致腸道相關(guān)淋巴組織CD4+/CD8+比例失調(diào)；Atarashi等[28]的研究證實(shí),有17種菌株提供了細(xì)菌抗原,幫助調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg細(xì)胞)的擴(kuò)增和分化。CD4+/CD8+比例失調(diào)、Th17和Treg細(xì)胞的失衡可能與AITD的發(fā)生有關(guān)[29]。腸道菌群失調(diào)，腸道通透性增加，黏膜屏障破壞，黏膜下免疫細(xì)胞暴露，扭轉(zhuǎn)Th1和(或)Th17細(xì)胞之間的平衡，導(dǎo)致不利的免疫激活，并因此導(dǎo)致AITD等自身免疫性疾病的發(fā)生[30]。

綜上，PCOS患者存在腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)可通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞比例導(dǎo)致自身免疫易感性，引起AITD等自身免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展。

1.4維生素D缺乏 維生素D的主要功能是調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，近年來(lái)其也被證明與抗自身免疫活性有關(guān)。維生素D缺乏與自身免疫疾病(如1型糖尿病、風(fēng)濕性疾病)發(fā)病率升高相關(guān)[31-32]。維生素D可能通過(guò)單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[31]。活化的維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)，通過(guò)抑制Th1細(xì)胞的增殖和增加Th2細(xì)胞的數(shù)量直接調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的功能[32-33]。

Choi等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏和不足與AITD顯著相關(guān)，提出補(bǔ)充維生素D可能預(yù)防AITD 等自身免疫性疾病的發(fā)生。維生素D缺乏導(dǎo)致體內(nèi)淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子分泌紊亂，自身免疫易感性增加，導(dǎo)致AITD的發(fā)病率升高。維生素D缺乏癥在PCOS中很常見(jiàn)，且維生素D缺乏會(huì)加重PCOS 的癥狀，25-羥維生素D水平缺乏與排卵和月經(jīng)不規(guī)律、雄激素過(guò)多癥、胰島素抵抗、多毛癥、妊娠成功率降低有關(guān)[35],補(bǔ)充維生素D可改善PCOS患者血糖水平和胰島素抵抗[36]。Muscogiuri等[37]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS合并AITD患者25-羥維生素D水平低于PCOS不合并AITD患者。綜上，需要進(jìn)行前瞻性研究以證實(shí)補(bǔ)充維生素D是否可改善人體免疫紊亂狀態(tài)、預(yù)防PCOS患者AITD等自身免疫性疾病的發(fā)生，為PCOS患者減少患自身免疫性疾病提供新的預(yù)防途徑。

1.5T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子 Th細(xì)胞，也稱(chēng)為CD4+T細(xì)胞，其分化子集包括Th1、Th2、Th17以及Treg細(xì)胞。在細(xì)胞因子IL-12和γ干擾素的刺激下，幼稚T細(xì)胞通常分化為T(mén)h1細(xì)胞，然后產(chǎn)生IL-2、IL-12、IL-15、γ干擾素和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α，Th1亞型通常參與細(xì)胞免疫和宿主對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的防御。當(dāng)IL-4的分泌占優(yōu)勢(shì)時(shí)，CD4+T細(xì)胞分化轉(zhuǎn)向Th2細(xì)胞，Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，負(fù)責(zé)輔助參與體液免疫，并對(duì)巨噬細(xì)胞的活化有抑制作用。Treg細(xì)胞表達(dá)IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，可抑制過(guò)度有效的免疫細(xì)胞,包括CD4+T、CD8+T、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞。Th17亞群參與宿主防御和組織修復(fù)反應(yīng)，同時(shí)也是局部組織炎癥的強(qiáng)誘導(dǎo)物，Th17分化受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、IL-6、IL-23、IL-1β以及自身分泌的IL-21的控制，通過(guò)產(chǎn)生IL-17,IL-21和IL-22誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[38],且Th17細(xì)胞引發(fā)的持續(xù)和不受控制的炎癥成為許多人類(lèi)慢性疾病(包括自身免疫疾病和癌癥)的重要發(fā)病機(jī)制[39]。

2001年,Kelly等[40]首次發(fā)現(xiàn)，PCOS患者外周血C反應(yīng)蛋白水平較對(duì)照組升高,開(kāi)啟了PCOS機(jī)體處于低度慢性炎癥狀態(tài)的新視野。PCOS患者體內(nèi)低度慢性炎癥主要表現(xiàn)在C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-17、TNF-α、纖溶酶原激活物抑制劑、單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平升高[41],這種低度慢性炎癥狀態(tài)與胰島素抵抗相互誘發(fā)、相互促進(jìn)[42],加重PCOS患者內(nèi)分泌紊亂。此外，PCOS患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子紊亂可導(dǎo)致妊娠免疫耐受失衡，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。Nasri等[43]的研究結(jié)果顯示，PCOS 患者Th1、Th17細(xì)胞增加、Treg和Th2細(xì)胞減少,提示淋巴細(xì)胞紊亂可導(dǎo)致PCOS患者的免疫應(yīng)答改變,引起患者不孕。Krishna等[44]的研究顯示，PCOS患者卵泡期外周血Treg細(xì)胞減少,Th17等其他淋巴細(xì)胞缺少了Treg細(xì)胞的抑制,分泌的炎癥因子增多,引起并加重胰島素抵抗、血脂異常等一系列代謝異常[45],且正常數(shù)量的Treg細(xì)胞是胚胎植入及孕育的重要免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,PCOS患者Treg細(xì)胞減少可能是不孕及妊娠不良結(jié)局的原因之一。

PCOS患者處于淋巴細(xì)胞紊亂、低度慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致患者免疫易感，引起AITD的發(fā)生。針對(duì)T淋巴細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)治療能夠改善淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子紊亂、減少AITD等免疫性疾病的發(fā)生。

1.6其他可能相關(guān)的機(jī)制 胰島素抵抗和肥胖是PCOS不可或缺的一部分。有研究證明,PCOS患者AITD的發(fā)生率較高，這一結(jié)果與高水平的空腹胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)有關(guān)[56],胰島素抵抗導(dǎo)致機(jī)體分泌胰島素增多，高胰島素血癥可促進(jìn)甲狀腺增生、體積增大，但高胰島素血癥導(dǎo)致AITD的機(jī)制尚未闡明，可能與胰島素抵抗加重炎癥因子紊亂，進(jìn)而引起免疫失調(diào)有關(guān)。肥胖會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗加重，亦會(huì)促進(jìn)并加重PCOS患者炎癥因子紊亂，并增加瘦素分泌。瘦素可促進(jìn)下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素，瘦素可通過(guò)上調(diào)效應(yīng)T細(xì)胞和下調(diào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫[57],但尚無(wú)文獻(xiàn)闡明PCOS患者AITD與肥胖相關(guān)參數(shù)的關(guān)系。

2 PCOS合并AITD對(duì)患者的影響

PCOS患者高雄激素、胰島素抵抗、內(nèi)分泌代謝紊亂的生理特征引起女性一系列的短期或長(zhǎng)期問(wèn)題，青春期多表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、肥胖、痤瘡，育齡期表現(xiàn)為排卵障礙、不孕，或引起不良妊娠結(jié)局，長(zhǎng)久發(fā)展可增加患者非酒精性脂肪肝、糖尿病、冠心病、子宮腫瘤及抑郁癥等相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。AITD可導(dǎo)致不同程度的甲狀腺功能異常，毒性彌漫性甲狀腺腫多表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)，而橋本甲狀腺炎可發(fā)展為不同程度的甲狀腺功能減退。甲狀腺激素通過(guò)促進(jìn)血糖吸收、促進(jìn)胰島素及兒茶酚胺分泌參與對(duì)血糖的調(diào)節(jié)，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退均可伴隨糖代謝異常，出現(xiàn)不同程度的高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗[58-59]；甲狀腺激素可通過(guò)影響血脂合成和分解等維持血脂代謝平衡，甲狀腺功能減退可導(dǎo)致血脂升高，增加非酒精性脂肪肝及心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；甲狀腺激素可影響性激素結(jié)合球蛋白合成、調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素分泌，擾亂卵巢激素的正常分泌，影響卵泡生成，導(dǎo)致排卵異常；甲狀腺功能亢進(jìn)或減退均可影響女性的生殖系統(tǒng)，引起不孕，且甲狀腺功能亢進(jìn)或減退可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等各種不良妊娠結(jié)局。PCOS患者合并AITD 時(shí)會(huì)加重PCOS 患者本身的胰島素抵抗、血糖異常等內(nèi)分泌代謝紊亂的病情，增加女性不孕及不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因此，PCOS患者需定期檢測(cè)甲狀腺功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，避免加重已存在的PCOS。

3 小 結(jié)

目前尚未明確闡明連接甲狀腺疾病與PCOS的病理生理學(xué)途徑。PCOS與AITD均存在遺傳傾向，可能存在共同的易感基因。PCOS患者存在性激素紊亂、腸道菌群失調(diào)、淋巴細(xì)胞比列紊亂、炎性因子紊亂、維生素D缺乏以及胰島素抵抗和肥胖等，導(dǎo)致自身免疫易感性，易合并AITD；而AITD易出現(xiàn)甲狀腺功能障礙，可進(jìn)一步加重PCOS患者的內(nèi)分泌代謝紊亂及性激素分泌紊亂，增加不孕和妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因此建議PCOS患者常規(guī)進(jìn)行甲狀腺功能及相關(guān)抗體檢測(cè)及甲狀腺彩色多普勒超聲篩查，提早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，避免PCOS患者病情加重，改善PCOS患者不良結(jié)局；同時(shí)針對(duì)PCOS易合并AITD的病因?qū)W采取措施,可能對(duì)PCOS患者預(yù)防AITD等自身免疫性疾病有所幫助。