降調(diào)節(jié)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響

孫小花 鄭娟 任建枝

[摘要]目的 探討降調(diào)節(jié)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響。方法 回顧性分析2015年7月～2017年6月在本院生殖中心行凍融胚胎移植的146例子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床資料，其中卵裂期胚胎復(fù)蘇移植66例，囊胚期胚胎復(fù)蘇移植80例，按照不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案分為人工周期（HRT）組和降調(diào)節(jié)聯(lián)合人工周期（GnRH-a）組。比較兩組患者的一般情況及妊娠結(jié)局。結(jié)果 卵裂期胚胎移植周期中，兩組的年齡、不孕年限、體重指數(shù)、基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、移植胚胎數(shù)、移植次數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率及病情嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;GnRH-a組的胚胎種植率為48.1%，高于HRT組的17.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組的妊娠率及早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。囊胚期胚胎移植周期中，GnRH-a組的年齡大于HRT組，移植胚胎數(shù)和移植次數(shù)少于HRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組的胚胎種植率、妊娠率及早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 降調(diào)節(jié)聯(lián)合人工周期與單獨(dú)人工周期比較，可改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的移植胚胎數(shù)和減少移植次數(shù)，提高胚胎種植率。

[關(guān)鍵詞]凍融胚胎移植;促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑;子宮內(nèi)膜異位癥;妊娠率

[中圖分類號(hào)] R711.71? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）8（c）-0014-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of down-regulation on the outcome of frozen-thawed embryo transfer in patients with endometriosis. Methods Retrospective analysis of clinical data of 146 patients with endometriosis undergoing freeze-thawed embryo transfer from July 2015 to June 2017 in the reproductive center of our hospital was made， among them， 66 cases were embryo resuscitation and transplantation in cleavage stage and 80 cases were embryo resuscitation and transplantation in blastocyst stage. They were divided into hormone replacement treatment （HRT） group and gonadotrophin-releasing hormone agonist （GnRH-a） group according to different endometrial preparation programs. The general condition and pregnancy outcome of the two groups of patients were compared. Results There were no significant differences in age， infertility， body mass index， basic follicle stimulating hormone （FSH）， number of embryos transferred， number of embryos transferred， rate of high quality embryos and severity of the disease between the two groups during the cleavage embryo transfer cycle （P>0.05）. Embryo implantation rate in GnRH-a group was 48.1%， higher than 17.9% in HRT group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in pregnancy rate and early abortion rate between the two groups （P>0.05）. In blastocyst embryo transplantation cycle， the age of GnRH-a group was older than that of HRT group， and the number and times of embryos transferred were fewer than those of HRT group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in embryo implantation rate， pregnancy rate and early abortion rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion Compared with single artificial cycle， down-regulation combined artificial cycle can improve the number of embryos transferred， reduce the number of embryos transferred and increase the rate of embryo implantation in patients with endometriosis.

[Key words] Freeze-thawed embryo transfer; Gonadotropin releasing hormone agonists; Endometriosis; Pregnancy rate

子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見(jiàn)的婦科良性疾病，但有侵襲、種植和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，在不孕女性中發(fā)病率高達(dá)13%～33%[1]，嚴(yán)重影響育齡婦女的身心健康和生活質(zhì)量。隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，體外受精-胚胎移植（IVF-ET）已成為治療子宮內(nèi)膜異位癥型不孕的有效手段。研究顯示，體外受精（IVF）前予以促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑預(yù)處理可顯著提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床妊娠率[2-3]。但目前對(duì)凍融胚胎復(fù)蘇移植前是否降調(diào)節(jié)尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本研究回顧性分析在我中心行凍融胚胎移植（FET）患者的臨床資料，旨在探討降調(diào)節(jié)聯(lián)合人工周期（GnRH-a）對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2015年7月～2017年6月在本院生殖中心行凍融胚胎移植的146例子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床資料，按照不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案分為人工周期（HRT）組和GnRH-a組。移植胚胎分為卵裂期胚胎和囊胚期胚胎，卵裂期胚胎移植66例，其中HRT組39例，GnRH-a組27例;囊胚期胚胎移植80例，其中HRT組36例，GnRH-a組44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)腹腔鏡手術(shù)或開(kāi)腹手術(shù)確診;②分期標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）的子宮內(nèi)膜異位癥分期（AFS）評(píng)分體系[4]，Ⅰ期（微小病變）：1～5分;Ⅱ期（輕度）：>5～15分;Ⅲ期（中度）：>15～40分;Ⅳ期（重度）>40分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮腺肌癥、宮腔粘連及輸卵管積水者;②不配合本研究者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2內(nèi)膜準(zhǔn)備方案

HRT組患者月經(jīng)第1～3天行陰道B超，排除卵巢囊腫及大卵泡生長(zhǎng)情況下，給予戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20171038，規(guī)格：1 mg）2 mg/d，8～10 d，依據(jù)內(nèi)膜情況采用戊酸雌二醇劑量遞增方案，于月經(jīng)第13～16天內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí)給予黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828，規(guī)格：20 mg）60 mg/d，并于次日口服地屈孕酮片（荷蘭雅培公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170221，規(guī)格：10 mg）40 mg/d。黃體酮注射后第5、7天予以冷凍胚胎復(fù)蘇移植。

GnRH-a組患者于月經(jīng)第2天注射3.75 mg長(zhǎng)效醋酸曲普瑞林（法國(guó)博福-益普生公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140298，規(guī)格：3.75 mg），28 d后復(fù)查性激素及陰道B超，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)[雌激素（E2）<50 pg/ml，基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）<5 mIU/ml，促黃體生成素（LH）<5 mIU/ml，未見(jiàn)直徑>10 mm卵泡，子宮內(nèi)膜厚度<5 mm]后給予戊酸雌二醇，余與HRT組相同。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的一般情況及妊娠結(jié)局。①兩組患者的一般情況包括年齡、不孕年限、體重指數(shù)、基礎(chǔ)FSH、移植胚胎數(shù)、移植次數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率及病理分期。②妊娠結(jié)局包括胚胎種植率、妊娠率及早期流產(chǎn)率。移植14 d測(cè)血人絨毛促性腺激素（β-HCG），陽(yáng)性者2周后超聲檢查，見(jiàn)孕囊即診斷為臨床妊娠。③凍融胚胎評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)具體如下。胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)按本中心常規(guī)進(jìn)行[5]，根據(jù)卵裂球數(shù)目、大小、對(duì)稱性及碎片多少將卵裂期胚胎分為4級(jí)，Ⅰ～Ⅱ級(jí)胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎，Ⅰ～Ⅲ級(jí)胚胎為可用胚胎。囊胚評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)按照Gardner評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)囊胚擴(kuò)張程度、內(nèi)細(xì)胞團(tuán)數(shù)量和滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞數(shù)量等方面對(duì)囊胚進(jìn)行分級(jí)[6]。評(píng)分為4AA、4AB、4BA的囊胚視為優(yōu)質(zhì)胚胎。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布假設(shè)的變量，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)比較不同組的差異，結(jié)果以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示;計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者不同胚胎移植周期一般資料的比較

卵裂期胚胎移植周期中，兩組的年齡、不孕年限、體重指數(shù)、基礎(chǔ)FSH、移植胚胎數(shù)、移植次數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率及病情嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。囊胚期胚胎移植周期中，兩組的不孕年限、體重指數(shù)、基礎(chǔ)FSH、優(yōu)質(zhì)胚胎率和病情嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;GnRH-a組的年齡大于HRT組，移植胚胎數(shù)和移植次數(shù)少于HRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不同胚胎移植周期臨床妊娠結(jié)局的比較

卵裂期胚胎移植周期中，GnRH-a組的胚胎種植率為48.1%，高于HRT組的17.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組的妊娠率及早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。囊胚期胚胎移植周期中，兩組的胚胎種植率、妊娠率及早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

子宮內(nèi)膜異位癥與不孕癥密切相關(guān)，其對(duì)生殖過(guò)程中排卵、受精、著床及胚胎發(fā)育等多個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)產(chǎn)生不利影響[7-8]。雖然IVF治療子宮內(nèi)膜異位癥型不孕的效果顯著，但子宮內(nèi)膜異位癥仍是IVF助孕中的棘手問(wèn)題。研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者實(shí)施輔助生殖前，予以GnRH-a預(yù)處理可顯著提高妊娠率，其機(jī)制可能為GnRH-a使垂體脫敏，異位灶萎縮[9]。同時(shí)，GnRH-a可改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的盆腔免疫狀態(tài)，解除炎癥因子對(duì)胚胎的毒性作用，提高種植率[10]。歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）指南中，GnRH-a預(yù)處理已經(jīng)作為改善子宮內(nèi)膜異位癥患者助孕結(jié)局的推薦治療（A級(jí)證據(jù)）[11]。有研究顯示，月經(jīng)規(guī)律的患者GnRH-a降調(diào)節(jié)內(nèi)膜準(zhǔn)備與單純?nèi)斯ぶ芷诨蜃匀恢芷趦?nèi)膜準(zhǔn)備行凍融胚胎移植相比，臨床結(jié)局無(wú)明顯差異[12-13]。子宮內(nèi)膜異位癥患者作為特殊群體，凍融胚胎復(fù)蘇移植前是否需GnRH-a預(yù)處理值得臨床探討。

有研究顯示，GnRH-a可降低性激素水平，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高子宮內(nèi)膜異位癥患者凍融胚胎移植的活產(chǎn)率[14-15]。Hill等[16]對(duì)1391個(gè)凍融囊胚復(fù)蘇移植周期進(jìn)行回顧性分析顯示，GnRH-a降調(diào)節(jié)可顯著提高不孕患者的妊娠率，降低周期取消率，本研究結(jié)果與上述統(tǒng)計(jì)描述一致。卵裂期胚胎移植周期中，GnRH-a組的胚胎種植率為48.1%，高于HRT組的17.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。囊胚期胚胎移植周期中，兩組的胚胎種植率、妊娠率及早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），GnRH-a組的年齡大于HRT組，移植胚胎數(shù)和移植次數(shù)少于HRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同樣支持GnRH-a可以改善子宮內(nèi)膜異位癥患者凍融胚胎移植助孕結(jié)局。研究顯示，凍融胚胎移植妊娠率隨年齡增高逐漸下降[17]，優(yōu)質(zhì)胚胎率是影響凍融胚胎移植妊娠率的關(guān)鍵因素[18]，故考慮本研究囊胚移植周期GnRH-a組并未顯示降調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)與其高齡、反復(fù)移植失敗有關(guān)。

本研究顯示，凍融囊胚復(fù)蘇移植的種植率及妊娠率均高于卵裂期胚胎，原因可能是囊胚的發(fā)育潛能優(yōu)于卵裂期胚胎，囊胚植入宮腔后進(jìn)一步發(fā)育與著床之間的時(shí)間間隔縮短，使子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育趨于同步，更接近于人的生理狀態(tài)。越來(lái)越多的研究證實(shí)囊胚移植能夠獲得更好的種植率和妊娠率，且單囊胚移植可有效降低多胎率[19-20]。

綜上所述，降調(diào)節(jié)聯(lián)合人工周期與單獨(dú)人工周期比較，可改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的移植胚胎數(shù)和減少移植次數(shù)，提高胚胎種植率。

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