TMEM16A蛋白在前列腺癌發生發展中的作用

范博華

摘 要：跨膜蛋白TMEM16A在2008年被鑒定為屬于鈣激活氯通道CaCCs的分子基礎， TMEM16A存在于各種組織中的細胞質膜上，包括心血管內皮細胞和胃腸上皮細胞，并且被認為有助于維持穩態氯離子通量，其在介導氯離子分泌中起重要作用，用于調節神經元和水中的興奮性等多種生理功能。TMEM16A過表達涉及上皮癌的腫瘤發生，包括口腔癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺等。前列腺癌起源于腺上皮細胞，是全球男性中最常見的惡性腫瘤之一， 然而，前列腺癌的發病機制仍有待明確界定。TMEM16A過度表達和對預后的貢獻已被廣泛研究用于前列腺癌，從而加強了TMEM16A可能是有價值的生物標志物和有希望的治療靶標的觀點。該文就是對跨膜蛋白TMEM16A在前列腺癌的生理、病理意義進行綜述。

關鍵詞：鈣激活氯離子通道（CaCCs）;跨膜蛋白TMEM16A;前列腺癌 ;結構與功能

1.跨膜蛋白TMEM16A的結構與功能

1.1 TMEM16A的分子結構

TMEM16A（也稱為anoctamin1），在2008年被鑒定為鈣離子激活的氯離子通道（CaCC），并且是“Transmembrane protein 16”（縮寫為TMEM16）的十個成員家族的第一個成員。除TMEM16A外，已發現TMEM16B和TMEM16F起CaCC作用。而其中ANO1是該家族中被研究最多的一個成員，其包含986個氨基酸，分子量為114kDa。TMEM16A跨膜蛋白是類似于脂質克隆酶nhTMEM16的同型二聚體。在該同源二聚體中，每個亞基含有胞質N和C末端結構域，跨膜單元由10個跨膜α-螺旋和細胞外組分組成。

1.2 TMEM16A的生理功能

跨膜蛋白TMEM16A在許多細胞中廣泛表達，包括分泌性上皮細胞，氣道和血管平滑肌細胞，血管內皮細胞，Cajal間質細胞，嗅覺感覺神經元，軀體感覺神經元和傷害性神經元等。TMEM16A調節許多細胞功能，例如分泌性上皮細胞中的液體分泌，平滑肌收縮，腸道活動性，細胞體積調節，細胞凋亡和疼痛等。TMEM16A的電生理特性涉及鈣和鈣電壓依賴性整流特性，離子選擇性，活化動力學和破壞。此外，TMEM16A的功能障礙可導致許多疾病，包括各種癌癥，胃腸道疾病，高血壓和囊性纖維化等。TMEM16A在多種癌細胞中過表達，并與癌細胞的增殖，遷移和侵襲有關。

2.TMEM16A與前列腺癌的關系

2.1 前列腺癌研究進展

前列腺癌在男性的致死性癌癥中居第二位，是指發生在前列腺的上皮惡性腫瘤。前列腺癌病理類型上包括腺癌（腺泡腺癌）、導管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我們所說的前列腺癌就是指前列腺腺癌。目前對于前列腺癌的主要治療手段包括雄激素阻斷、藥物去勢、手術去勢治療等，但在治療后的半年左右，會轉變成去勢抗性前列腺癌，因此找到新的生物標志物及藥物靶點十分重要。

2.2 TMEM16A在前列腺癌中的表達

TMEM16A基因位于染色體11q13上，是人類癌癥中最常擴增的區域之一，與預后不良有關。關于該蛋白在癌細胞系中獲得的腫瘤進展中的作用的報道是不一致的，表明TMEM16A在腫瘤發生中的作用可能取決于其表達水平或表達TMEM16A的細胞類型。相關文獻報道前列腺癌細胞的全細胞膜片鉗記錄證實，TMEM16A通道的電流密度增加。免疫組織化學染色進一步揭示了TMEM16A在人前列腺癌組織中的過表達，其與臨床TNM分期和Gleason評分相關。通過shRNA的敲低TMEM16A的表達證實了在WST-8，集落形成，傷口愈合和transwell遷移中顯著減少前列腺癌細胞的增殖，轉移和侵襲現象。此外，在體內注射TMEM16A shRNA完全抑制腫瘤的生長的模型已建立并且提高了注入前列腺癌細胞的原位裸鼠的生存率。相關研究結果提供了令人信服的證據，證明了跨膜蛋白TMEM16A的上調參與了轉移性前列腺癌的發生發展和發病機制。

3.展望

總之，通過跨膜蛋白TMEM16A在前列腺癌中的相關研究，其有望為前列腺癌去勢抗性治療提供新的生物治療靶點，很有可能成為前列腺癌發生發展過程中新的生物標志物，并有希望開發新的靶向藥物來治療前列腺癌。

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