代謝組學技術在2型糖尿病治療中的應用進展

賈岢卿 高燕 程曉 夏文華 聞穎

[摘要] 2型糖尿病（T2DM）是一種患病率和死亡率均逐年上升的代謝性疾病。它的發生發展給全球公共衛生帶來巨大挑戰。代謝組學技術能夠檢測T2DM治療前后生物體內代謝變化情況，識別效應代謝物，進而評價或預測治療效果，推斷治療作用機制，為T2DM的治療提供新的思路。因此，本文就代謝組學技術及其在T2DM藥物治療、生物活性的食物成分治療、減重手術治療以及運動治療中的應用展開綜述，旨在為進一步研究T2DM的治療方法提供參考。

[關鍵詞] 代謝組學;2型糖尿病;治療;進展

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0036-04

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a metabolic disease with increasing prevalence and mortality year by year. Its occurrence and development have brought enormous challenges to global public health. Metabonomics can detect metabolic changes in vivo before and after T2DM treatment and identify effective metabolites， so as to evaluate or predict the therapeutic effect， infer the therapeutic mechanism and provide new ideas for the treatment of T2DM. Therefore， this article reviews the metabonomics and its application in the treatment of T2DM with drug， bioactive food component， bariatric surgery and exercise， in order to provide reference for further research on the treatment of T2DM.

[Key words] Metabonomics; Type 2 diabetes mellitus; Treatment; Progress

世界衛生組織在2016年發布的全球糖尿病報告中顯示，2014年全球估計有4.22億成人患有糖尿病，與1980年相比，全球糖尿病（年齡標化）患病率增加了近1倍。此外，在2012年糖尿病及高血糖引起的其他疾病共導致了370萬人死亡[1]。而2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病主要的流行形式，占據糖尿病患病類型的90%[2]。因此，治療T2DM對全球公共衛生及人類健康具有重要意義。作為一種典型的代謝性疾病，T2DM的治療涉及復雜的代謝變化，但傳統的研究方式大多從單一的靶點或指標出發，難以全面地反映治療機制及其效果。而代謝組學技術作為一項研究生物體內代謝產物和途徑的分析技術[3]，可以為T2DM的治療提供綜合、可靠的信息。因此，本文就代謝組學技術及其在T2DM治療中的應用展開綜述，旨在為進一步研究T2DM的治療方法提供理論依據。

1 代謝組學技術概述

代謝組學是研究生物體受外界刺激或擾動后其體內小分子（相對分子質量<1000）代謝產物以及代謝途徑變化的一門科學[4]。它通過研究疾病引發或外界干預后體內內源性代謝產物的變化，來反映機體內生物化學過程和狀態的變化，探索代謝指紋圖譜變化的原因，進而闡明疾病及干預作用的靶點和過程，揭示疾病的發病機制及干預作用機制[5]。代謝組學是一個新興起的系統的生物學新平臺，是對基因組學、轉錄組學和蛋白質組學的一種重要補充。

2 代謝組學技術在T2DM治療中的應用

目前，代謝組學技術已被應用于T2DM治療的許多領域，包括藥物治療T2DM、生物活性的食物成分治療T2DM、減重手術治療T2DM、運動治療T2DM等。

2.1 代謝組學在藥物治療T2DM中的應用

代謝組學作為醫藥研究領域中的一種重要手段，在識別與藥物治療有關的代謝物、推斷藥物作用機制、評價或預測藥效等方面有很大貢獻[6]。當前T2DM研究領域已發現一些藥物治療相關代謝物[7-8]。Xu等[9]用代謝組學結合基因組學的方法在二甲雙胍治療與非治療的T2DM患者中展開隊列研究。結果顯示，在7年隨訪過程中，二甲雙胍治療組患者體內的三種酰基-烷基磷酰膽堿水平顯著下降。Doorn等[10]用一維核磁共振氫譜（1H NMR）研究羅格列酮對正常人和T2DM患者的影響，發現羅格列酮治療造成T2DM組血液中支鏈氨基酸、丙氨酸等代謝物含量增加;尿液中的馬尿酸含量減少，芳香氨基酸含量增加。以上研究結果提示藥物治療相關代謝物的識別與作用于機體的藥物種類有關。此外，藥物治療T2DM后生物體內代謝物的識別還與代謝組學分析方法密切相關。Huo等[11]采用1H NMR和超高效液相色譜質譜（ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry，UPLC-MS）對經鹽酸二甲雙胍治療的T2DM患者血清進行代謝組學研究。1H NMR在治療組中檢測出了3-羥基丁酸、乳酸鹽等8種代謝物，而UPLC-MS在治療組中檢測到了不同于1H NMR中的色氨酸、溶血性磷脂酸膽堿及苯丙氨酸。這項研究結果表明，雖然研究樣本一致，但由于不同儀器的檢測能力不一，兩種分析方法在代謝物的識別上存在差異。

識別與藥物治療T2DM有關的代謝物，根據代謝物的變化可以探索藥物在體內的作用機制。Cai等[12] 采用UPLC-MS研究米格列奈對T2DM的作用機制。結果表明米格列奈可以調節肌酐、苯丙氨酸和膽汁酸等代謝物，從營養代謝途徑、能量代謝途徑和膽汁酸代謝途徑發揮藥理作用。Dong等[13]研究顯示，格列美脲、二甲雙胍以及二者聯合應用療法可以通過調節檸檬酸、鞘氨醇等代謝物來改善T2DM的糖代謝途徑、脂代謝途徑、乙醛酸和二羧酸代謝途徑、鞘脂類代謝途徑以及三羧酸循環途徑。此外，檸檬酸含量的變化提示藥物還可以通過三磷酸腺苷依賴途徑起效。

藥物治療T2DM的代謝組學技術還可以應用于藥物的效果評價中。Bao等[14]用氣相色譜質譜技術將T2DM患者的血清與健康對照組及3個藥物治療組（瑞格列奈組、二甲雙胍組以及羅格列酮組）進行比較，發現3種療法中，羅格列酮治療法能夠調節更多異常的代謝物，提示羅格列酮在改善T2DM患者的代謝方面比其他2種藥物更有效。

2.2 代謝組學在生物活性的食物成分治療T2DM中的應用

生物活性的食物成分是指存在于天然食物成分中的除維持機體生長發育所必需的營養素外其他一些對人體有益的物質。它們在調節生理功能、促進機體健康和預防疾病方面發揮重要效應[15]。近年來，越來越多的生物活性成分被發現具有治療T2DM的作用。枸杞多糖干預后，T2DM大鼠血清中丙氨酸、胸腺嘧啶核苷酸等代謝物含量發生改變，這些代謝物參與體內氨基酸代謝、核苷酸代謝及三羧酸循環過程，通過對代謝途徑的分析可推測枸杞多糖的降糖作用機制[16]。在梔子治療T2DM的研究中，有19種生物標志物出現了上調或下調。研究人員根據苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝以及次級膽汁酸代謝路徑的變化，解釋了梔子作用與改善T2DM代謝路徑異常的聯系[17]。此外，在荔枝多酚提取物、人參皂苷、綠茶等物質作用于T2DM動物模型的代謝組學研究中均顯示這些物質可以通過調節代謝變化來起到治療T2DM的效果[18-20]。以上研究表明，代謝組學技術能夠深入了解生物活性的食物成分治療T2DM的作用及機制，為今后實施相應干預策略提供理論基礎。

2.3 代謝組學在減重手術治療T2DM中的應用

越來越多的臨床證據表明，減重手術是治療T2DM的有效方法[21-22]。Samczuk等[23]在腹腔鏡胃袖狀切除術治療T2DM的代謝組學研究中發現T2DM病情的緩解與胃袖狀切除術對腸道微生物群和線粒體的調節有關。這提示代謝組學技術可以揭示減重手術治療T2DM的作用機制。Luo等[24]分別在胃旁路術治療前、治療后6個月和12個月時測量病情得到緩解和未得到緩解的T2DM患者的血清代謝譜，識別出與治療效果相關的代謝物，根據其中某些代謝物在兩組間的差異，推測出重度脂肪堆積和氧化應激嚴重的患者可能更適合使用胃旁路術療法，該研究表明，利用代謝組學技術可以敏感地預測胃旁路術對不同患者的治療效果，為T2DM患者選擇合適的治療方案提供依據。

2.4 代謝組學在運動治療T2DM中的應用

運動鍛煉在T2DM的治療中占重要地位。李蕾等[25]采用UPLC-MS對T2DM大鼠血清進行代謝組學檢測，分析運動干預下不同時間點血清代謝物組合特征。發現雖然大多數代謝物同時出現在不同的時間點，但其變化倍數存在明顯差異。這說明運動干預T2DM大鼠血清的代謝物指紋圖譜在不同時間點具有特異性，提示不同的運動干預時長會對T2DM產生不同的干預效果。一項以db/db小鼠為模型探討中強度運動對T2DM的調節作用的骨骼肌代謝組學研究顯示，中強度運動可改善與T2DM相關的多個代謝物，進而提高骨骼肌脂質代謝效率，同時增強尿酸清除率，防止脂質在體內積累[26]。又有研究將代謝組學技術與蛋白免疫印跡法相結合，發現有氧運動可通過調節海馬中糖代謝途徑來緩解T2DM引起的大腦海馬功能障礙[27]。以上研究表明，代謝組學不僅發現了運動對T2DM的整體代謝的改善作用，還可以借此與其他組學技術聯合應用探究其背后的相關機制，為T2DM的運動治療起到很好的促進作用。

3 小結

T2DM的發生發展涉及糖、脂類、核苷酸、氨基酸、有機酸等多種代謝物以及與之相關的代謝通路。對T2DM施加治療措施后，其相應代謝物和代謝通路會在一定程度上發生變化。代謝組學技術能夠檢測T2DM治療前后生物體內代謝變化情況，識別效應代謝物，進而評價或預測治療效果，推斷治療作用機制，為T2DM的治療提供新的思路和途徑。但由于代謝組學技術在T2DM治療研究中的應用尚處于發展階段，目前還存很大提升空間：不同的設計方案和儀器可以產生不同的可檢測代謝物，這會給最終的結果帶來不確定性，因此不同代謝組學儀器和設計方案的整合，應是下一步研究的重點;單一的代謝組學技術不能建立起對整個代謝途徑的完整闡述，需要與其他組學技術（如基因組學、表觀基因組學、轉錄組學和蛋白質組學）相互補充，來全面理解治療的精確生物學過程。盡管還有很多工作要做，但代謝組學在T2DM治療研究中展現的巨大潛力與應用價值，提示其未來會對T2DM治療領域產生深遠影響。

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（收稿日期：2019-01-22? 本文編輯：封? ?華）