無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤對妊娠影響的研究進展

褚春芳 吳玉梅

[摘要] 子宮肌瘤會對生育造成影響，肌壁間子宮肌瘤即使沒有宮腔受壓，也可通過引起子宮異常蠕動與收縮、影響子宮內膜的形態與功能等方式對妊娠造成負面影響。目前國內外對有生育要求的無癥狀無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤的處理尚無一致的指南推薦，應根據患者的年齡、肌瘤的大小和位置等情況采取個體化的治療方案，其中直徑≥4 cm的肌壁間子宮肌瘤行手術剔除可能有助于提高妊娠率。

[關鍵詞] 子宮肌瘤;妊娠率;不孕癥;子宮內膜容受性

[中圖分類號] R737.33? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0047-04

[Abstract] Uterine fibroids can affect fertility. Intermural uterine fibroids， even without uterine pressure， can negatively affect pregnancy by causing abnormal peristalsis and contraction of uterus and affecting the morphology and function of endometrium. At present， there is no consistent recommendation for the treatment of asymptomatic and non-uterine intramural myoma with fertility requirements at home and abroad. Individualized treatment should be adopted according to the patient′s age， size and location of the myoma. Surgical removal of the intramural myoma with diameter greater than 4 cm may help to improve the pregnancy rate.

[Key words] Uterine fibroid; Pregnancy rate; Infertility; Endometrial receptivity

子宮肌瘤是育齡女性最常見的良性腫瘤，也是影響女性生殖健康的常見病，其累積發病率約占育齡女性的25%[1]。流行病學調查顯示，隨著年齡的增加，子宮肌瘤發病率呈上升趨勢。隨著我國二胎政策的放開，分娩年齡的延遲，子宮肌瘤將困擾更多有生育要求的女性。國內外子宮肌瘤的診治指南中均指出對于有癥狀的子宮肌瘤患者應予以積極的干預和治療[1-2]，而對于無癥狀有生育要求的育齡女性子宮肌瘤的處理意見卻一直存在爭議[1-3]。多項研究表明，子宮肌瘤可以對生育力造成影響[4-6]。研究提示，5%～10%的不孕患者存在1個或多個子宮肌瘤，每10個因不孕尋求治療的女性中就有一個存在子宮肌瘤，其中2%～3%的人子宮肌瘤是唯一導致不孕的原因[7-8]。不同位置的子宮肌瘤對生育力的影響不同。引起宮腔形態改變的黏膜下肌瘤及肌壁間肌瘤會對妊娠造成影響，漿膜下肌瘤對妊娠無明顯不利影響[6]。而無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤對妊娠的影響、可能機制以及臨床處理意見仍存在爭議，下面就此問題的研究現狀進行綜述。

1 影響自然妊娠

關于無癥狀無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤對自然妊娠影響的研究較少，一篇回顧性研究比較了有肌壁間子宮肌瘤和無肌壁間子宮肌瘤女性自然妊娠所需要的時間。結果發現，妊娠時間與子宮肌瘤發現的時間、位置、大小無明顯相關關系[9]。但該項研究只納入了妊娠者，而未納入未妊娠者。該項研究的設計缺陷，導致并未觀察到肌瘤人群與無肌瘤人群自然妊娠時間的真正差異。

2 影響輔助生殖

多項前瞻性及回顧性研究評價了無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤對輔助生殖技術（ART）結局的影響[8，10-13]。Wang等[10]2018年對無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤對體外受精（IVF）妊娠率和活產率影響進行了Meta分析，共納入了28項研究9189個IVF周期，結果發現，無宮腔受壓肌壁間肌瘤組的臨床妊娠率（RR = 0.86， 95%CI：0.80～0.93，P = 0.0001）和活產率（RR = 0.82， 95%CI：0.73～0.92，P = 0.005）均顯著降低，而流產率（RR = 1.27，95%CI：1.08～1.50，P = 0.004）明顯增高。

盡管Meta分析結果提示，無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤會造成生育力下降，但肌瘤的特征，如大小、數量、與內膜的關系等在其中具有重要作用[11-15]。Oliveira等[12]的研究結果顯示，合并直徑>4 cm肌壁間肌瘤患者IVF/卵胞漿內單精子顯微注射（ICSI）的妊娠率低于肌瘤直徑≤4 cm的患者。Yan等[8]近期的研究結果也提示，合并直徑>2.85 cm肌壁間肌瘤患者其分娩率明顯低于無肌瘤對照組（RR = 0.86，95%CI：0.74～0.99）。之后Yan等[13]又對151例FIGO分型3型肌壁間肌瘤患者與無肌瘤正常對照組進行了比較，結果發現，3型肌瘤，單個肌瘤直徑或總肌瘤直徑>2.0 cm時對植入率、臨床妊娠率和活產率存在負面影響，但并沒有增加臨床流產率。Christopoulos等[14]進行的一項單中心配對回顧性隊列研究比較了無宮腔受壓肌壁間肌瘤患者與無肌瘤患者IVF/ICSI的妊娠率和活產率，結果表明，無宮腔受壓肌壁間肌瘤組的臨床妊娠率（OR = 0.62，95%CI：0.41～0.94）和活產率（OR = 0.58，95%CI：0.48～0.78）均降低。多發肌瘤（OR = 0.47，95%CI：0.26～0.83）和直徑≥3 cm肌瘤（OR = 0.41，95%CI：0.19～0.89）對活產率的影響更大。單發直徑<3 cm的肌壁間肌瘤與對照組相比臨床妊娠率無差異。而研究表明，較小的無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤對ART的妊娠結局無明顯影響[15]。

由于研究設計、研究對象的選擇以及樣本量等不同，研究結果不盡相同。但目前的結果提示，無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤對ART結局存在一定負面影響，尤其是當肌瘤直徑較大時更有可能對妊娠結局造成不良影響。

3 影響妊娠的可能機制

3.1 引起子宮異常蠕動與收縮

采用磁共振技術（MRI）觀察發現正常志愿者月經周期的不同階段子宮收縮的方向不同。排卵期子宮由子宮頸向子宮底收縮，而月經期由子宮底向子宮頸收縮，而在黃體中晚期沒有子宮收縮，這表明子宮收縮與子宮頸的功能有關，例如精子運輸、胚胎植入和月經的排出。Kido等[16]利用3T MRI觀察了有癥狀肌瘤組與正常對照組排卵期子宮收縮情況，結果發現，肌瘤組與正常對照組相比，由子宮頸向子宮底方向的收縮明顯減弱，作者認為這影響了排卵期精子向輸卵管的運輸，從而影響了精卵結合。而在胚胎植入過程中（黃體中期），肌壁間子宮肌瘤漩渦引起肌纖維不協調收縮，又影響了胚胎植入的過程。

除了子宮收縮的方向，蠕動頻率也是影響生育能力的重要因素。Yoshino等[17]用MRI測定了在胚胎植入過程中51例肌壁間子宮肌瘤合并不孕患者子宮蠕動的頻率，其中22例（43%）有高頻率的子宮蠕動（≥2次/3 min），29例（56%）表現低頻率的子宮蠕動（0或1次/3 min）。隨訪發現，子宮蠕動低頻率的患者有1/3妊娠，而高頻率患者無一例妊娠，這提示子宮肌瘤引起的異常子宮蠕動可能是導致患者不孕的原因。此后，Yoshino等[18]對15例子宮高頻率蠕動且未妊娠的患者行子宮肌瘤切除術，結果發現，14例患者子宮蠕動頻率恢復正常，其中6例（40%）成功妊娠，這提示子宮肌瘤切除術可降低異常子宮蠕動率，從而提高妊娠率。

3.2 影響子宮內膜厚度及血運

子宮內膜的形態模式是用來作為評價子宮內膜容受性的標志之一。Sagi-Dain等[19]的研究比較了接受供卵胚胎移植的無宮腔受壓肌壁間肌瘤組與無肌瘤組的子宮內膜情況，結果發現，肌瘤組與無肌瘤組相比內膜更?。≒ = 0.009），A級內膜比率較低（P < 0.01），C級內膜比率更高（P < 0.01），這提示肌壁間肌瘤可能通過影響內膜的形態和厚度從而影響胚胎著床和植入。

Kamel等[20]用3D能量多普勒超聲比較了182例壁間肌瘤合并不孕女性與182例年齡匹配的無肌瘤不孕女性IVF-ET前黃體中期（移植窗口期）子宮內膜的血管情況，發現存在直徑>4 cm肌壁間肌瘤患者的子宮內膜血管較對照組明顯增加。黃體中期任何血管生成的增加和減少均有可能影響子宮內膜功能，進而對胚胎植入造成影響，故作者認為>4 cm肌壁間肌瘤引起的內膜血管生成的增加可能是影響IVF的結局的原因之一。

3.3 影響子宮內膜容受性分子水平

子宮內膜容受性是指受精卵著床過程中子宮內膜允許其黏附、侵入并最終植入的一種綜合狀態，這一過程受到類固醇激素、細胞因子、黏附因子等多種因素調節，其中任何因素引起的子宮內膜容受性異?；蚪⒀舆t，都會引起胚胎著床失敗導致不孕[21]。黏膜下肌瘤及肌壁間肌瘤通過影響細胞因子、生長因子、細胞黏附因子、HOX基因及其他一些基因的表達以及免疫細胞的功能，從而影響內膜功能和胚胎植入[22]。Makker等[23]的研究發現，無宮腔受壓的肌壁間肌瘤患者移植窗口期的子宮內膜中HOXA10和E-鈣黏蛋白的表達明顯下降。Unlu等[24]的研究比較了生育功能正常、子宮縱隔、無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤患者在黃體中期子宮內膜容受性相關基因的表達情況，結果顯示，肌壁間肌瘤患者HOXA-10、HOXA-11的mRNA表達降低，而在肌瘤剔除術后HOXA-10、HOXA-11的mRNA表達均明顯升高，這提示無宮腔受壓肌壁間肌瘤剔除術對改善子宮內膜容受性具有積極作用。

4 子宮肌瘤剔除術的作用

如前所述，肌壁間子宮肌瘤即使不引起宮腔形態的改變，也可能對妊娠造成影響，那肌瘤剔除術是否能恢復其受孕能力呢？Casini等[25]的一項RCT研究納入了181例子宮肌瘤（直徑≤4 cm）合并不明原因不孕的患者作為研究對象。根據肌瘤部位不同分別分為手術組和非手術組，比較其1年的妊娠情況，結果發現，肌壁間肌瘤手術組與非手術組妊娠率分別為56.52%（3/23）和40.90%（9/22）;肌壁間突向漿膜下肌瘤手術組與非手術組妊娠率分別為35.29%（6/17）和21.43%（3/14），差異均無統計學意義。Bulletti等[26]的研究選取IVF術前子宮肌瘤合并不孕的患者作為研究對象，肌瘤個數1～5個，至少一個肌瘤直徑≥5 cm且所有肌瘤均無宮腔受壓，比較手術組和非手術組IVF-ET的妊娠結局，結果顯示，IVF前行肌瘤剔除術組分娩率高于非手術組，分娩率分別為25%和12%。該結果提示，直徑較大的無宮腔壓迫的肌壁間肌瘤患者IVF術前行肌瘤剔除有助于改善結局。

2012年Metwally等[27]在Cochran數據庫上就此問題發表了一篇綜述，但只納入了3篇RCT研究474例研究對象，結果提示，目前沒有足夠的證據支持為改善生育行肌壁間肌瘤剔除術。但作者也指出，由于納入的研究和病例數有限，所以該結果應謹慎解讀。盡管目前的研究結果不足以證明行肌壁間肌瘤剔除術有助于生育力改善，但是目前的研究并未顯示IVF前行子宮肌瘤剔除術對生育有負面影響。

5 對有生育要求的診治建議

2015年加拿大在子宮肌瘤合并不明原因不孕的臨床實踐指南中指出，不推薦肌壁間肌瘤和肌壁間肌瘤合并不明原因不孕的患者（宮腔鏡顯示宮腔側達黏膜層）行肌瘤剔除術，不管肌瘤的尺寸多大（Ⅱ-2D），并指出如果要行子宮肌瘤剔除術，要權衡相關風險，肌壁間肌瘤的治療應該是個體化的治療（Ⅲ-C）[28]。美國生殖學會在2017年關于去除無癥狀患者子宮肌瘤來改善患者生育能力及降低流產率的臨床實踐指南中也提出，因為證據不足，目前并沒有關于無癥狀和無宮腔受壓的子宮肌瘤患者行子宮肌瘤剔除術來改善妊娠結局的指南建議[3]。2017年我國子宮肌瘤診治專家共識在關于子宮肌瘤的手術指征中指出，子宮肌瘤合并不孕或子宮肌瘤患者準備妊娠前若肌瘤直徑≥4 cm建議剔除[1]。

肌壁間子宮肌瘤的處理意見一直存在爭議，由于缺乏較高證據等級的研究結果，故目前國內外對于有生育要求無癥狀無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤的處理尚無一致的指南推薦意見。但基于目前的研究結果我們得到以下提示：較大的肌壁間子宮肌瘤（直徑≥4 cm），即使沒有宮腔變形，也可能會對妊娠造成負面影響[11，13-14，23，28-29]，而肌瘤剔除術可能有助于改善術后妊娠，雖然研究證據尚不充分[3，26-29]。盡管目前的研究證據尚不足以支持為改善生育行子宮肌瘤剔除術，但目前的研究結果提示，子宮肌瘤剔除術對生育無明顯負面影響。Samejima等[30]的研究顯示，肌瘤合并不明原因不孕的患者行子宮肌瘤剔除術有利于提高ART的妊娠率。若不孕患者合并直徑≥4 cm的肌壁間肌瘤，在除外其他原因引起不孕的情況下可以考慮行子宮肌瘤剔除術來改善生育[31]。2015年Galliano等[29]也指出直徑≥4 cm FIGO分型3～6型的肌瘤建議手術剔除。對于較小的肌壁間肌瘤只有多次IVF失敗且手術風險較低的情況下才建議手術切除，這與我們的觀點一致。

6 小結

目前的研究提示，一定大小和數量的無宮腔受壓肌壁間子宮肌瘤可能會通過引起子宮異常收縮和蠕動、子宮內膜功能改變等方式影響胚胎著床和成功妊娠。由于缺乏高質量的研究證據支持，故目前國內外對于有生育要求無癥狀無宮腔受壓的肌壁間子宮肌瘤的處理尚無一致的指南推薦意見。對于直徑較大的肌壁間子宮肌瘤（直徑≥4 cm）行子宮肌瘤剔除術似乎對改善生育有幫助。臨床醫生需根據患者的年齡、肌瘤的大小和位置等情況采取個體化的治療方案。目前仍需要更多高質量的相關研究提供更多的循證醫學證據，為無宮腔受壓肌壁間肌瘤患者在妊娠相關問題方面予以較為科學合理的臨床建議，獲得較為規范的指導原則，達到最好的治療效果，增加患者受益。

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（收稿日期：2019-02-19? 本文編輯：李亞聰）