球囊擴張術與外科手術治療兒童主動脈縮窄療效的Meta 分析

吳雨昊，辛良靖，周悅航，金鑫，李勇剛，況虹宇，吳春

主動脈縮窄（coarctation of the aorta，CoA）是一種常見的先天性心臟畸形，在所有先天性心臟病（先心病）中占5%～8%，其發病率約萬分之四[1]。主動脈縮窄的手術治療步驟主要包括狹窄段的切除和斷端的端端吻合重建[2]。直到1982 年Singer 等[3]報道第一例球囊擴張治療主動脈縮窄以前，外科手術一直作為主動脈縮窄的唯一治療方式。自此，球囊擴張術因其創傷小、安全性高被廣泛應用于治療主動脈縮窄。近年來有大量研究對這兩種治療方式的效果進行比較，但研究結果并不一致。與此同時，由于兒童患者血管生長迅速，其治療效果與成人有較大差異，因此本文僅討論上述兩種治療方式在兒童患者中的療效。本研究采用Meta 分析的方法對相關研究數據進行合成，對外科手術與球囊擴張治療兒童主動脈縮窄的療效進行綜合評價，以期提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入同時滿足以下所有標準的研究：（1）研究類型：隨機對照研究、隊列研究（前瞻性或回顧性）、病例對照研究；（2）研究對象：主動脈縮窄且年齡小于16 歲；（3）干預措施：比較外科手術與球囊擴張術對主動脈縮窄的療效。

1.2 排除標準

排除符合以下任意一條標準的研究：（1）個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄；（2）包含了繼發性主動脈縮窄患者的研究；（3）重復研究或研究數據不全；來自于同一中心的多個研究，存在數據重復；（4）探討單一治療方式療效的研究；（5）納入的患者年齡大于16 歲。

1.3 檢索策略

由兩名評價員獨立檢索以英文或中文公開發表的 研 究。以Pubmed、EMbase、Medline、Cochrane Library、維普、萬方、CNKI 的相關文獻為文獻信息來源。如研究數據不詳或資料缺乏，通過電子郵件進行聯系獲取，以完善納入研究的數據。行全文篩查時，僅納入研究對象為兒童主動脈縮窄的相關文獻。英文檢索策略為（surgery OR surgical treatment OR conventional surgery）AND（balloon angioplasty OR interventional therapy OR intervention OR transcatheter）AND（coarctation of the aorta OR aortic coarctation OR CoA）。中文檢索策略為（手術治療或傳統手術）和（球囊擴張或介入治療或經導管）和主動脈縮窄。

1.4 數據提取

由兩名評價者獨立提取納入研究中的數據，并進行核對，若有意見分歧則與第三名評價者商討。收集提取的數據如下：（1）研究的一般信息：第一作者、研究時間、研究地區；（2）研究的一般情況：治療方式、納入研究的人數及性別、手術對象的年齡、體重、手術方式、隨訪時間；（3）研究的結局指標：術后吻合口或球擴區域殘余壓差、因再狹窄的再干預、動脈瘤發生率、再狹窄率、并發癥發生率、圍術期死亡率、住院時間。術后并發癥包括脊髓損傷、心臟穿孔、感染、出血等。由于動脈瘤在術后較為常見，因此我們對其發生率進行單獨的分析。再狹窄定義為術后吻合口或球擴區域壓差大于20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，介入導管測量或彩色多普勒超聲心動圖測量）。再狹窄的再干預定義為手術或球囊擴張治療后出現再狹窄，因病情需要再次干預，且這種再干預發生在出院后。圍術期死亡定義為因手術治療相關因素直接導致的出院前死亡。短期、中期、長期隨訪定義為隨訪時間小于1 年、1～3 年、大于3 年。

1.5 文獻質量評價

由兩名評價員分別獨立對納入的文獻進行評價，若存在意見分歧，則第三名評價員參與，商討后決定納入還是排除該文獻，最終納入文獻的評分取兩名評價者評分均值。評價標準參考Newcastle-Ottawa 病例對照研究質量評價標準[4]。質量評價的內容包括：（1）“選擇”：是否恰當確定了研究病例、病例的代表性、選擇研究的對照、確定研究的對照；（2）“可比性”：研究設計或分析時考慮病例與對照的可比性；（3）“暴露”：暴露因素的調查、調查病例與對照暴露因素的方法是否相同、無應答率。NOS 評分最高分為9 分，6 分及6 分以上的為高質量研究，6 分以下的為低質量研究。隨機對照研究的治療評價依據Cochrane collaboration’s tool[5]進行評價，評價內容包括隨機化方法、分配隱藏、盲法、不完全數據、選擇偏倚等。

1.6 統計學方法

圖1 文獻檢索結果及流程

采用Stata 12.0（StataCorp，美國）及Revman（version 5.3，丹麥）軟件對納入的數據進行合成，P＜0.05 為差異有統計學意義。采用Cochrane's Q 檢驗及I2統計量進行異質性分析，采用固定效應模型或隨機效應模型進行分析。其中若P Cochrane's Q ≥0.1，I2≤50%代表同質性，采用固定效應模型；若P Cochrane's Q ＜0.1，I2＞50%代表異質性，采用隨機效應模型。納入研究間存在異質性，則采用敏感度分析、亞組分析探索異質性來源。敏感度分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。如果排除相關文獻后，Meta 分析合成結果與排除前結果無差異，則證明原合成結果較為穩健。對于連續性變量，若相關文獻只提供了中位數和取值范圍的，按照 Hozo 等[6]的公式換算為平均數和標準差進行計算。對計數資料，采用OR 或RR 進行分析；對連續性資料，則采用加權均數差（WMD）進行分析。采用Egger's 及Begg’s 檢驗分析納入研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略所得3 716 篇文獻，剔除重復文獻后獲得文獻2 916 篇；初篩排除個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄及其他研究內容等文獻2 883 篇，獲得文獻33 篇；認真閱讀全文后，排除文獻23 篇，最終納入10 項研究。文獻檢索結果及流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

最終納入本次研究的文獻共10 篇[7-16]，其中9 篇文獻[7-15]為回顧性隊列研究，1 篇為隨機對照研究[16]；共納入723 例16 歲以下主動脈縮窄患兒，其中外科手術組444 例，球囊擴張術組279 例。由于非隨機對照研究的結果不能直接與隨機對照研究的結果合并，因此對于納入的1 項隨機對照研究，我們僅評估了其文獻質量及存在的偏倚。納入的非隨機對照研究的基本特征及Newcastle-Ottawa 隊列研究質量評分見表1。所有納入的非隨機對照研究均為高質量研究，其中3 篇研究評分為7 分，6 篇研究評分為6 分。由于僅納入的隨機對照研究[16]未報道隨機化方法、分配隱藏、盲法，因此其文獻評價為低質量。Begg's 檢驗P=0.602，Egger's 檢驗P=0.782，均未見明顯發表偏倚。

表1 10 篇納入文獻的基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 因再狹窄的再干預率（表2）

共有9 項[7-13，15-16]研究分析了術后因再狹窄的再干預率。共8 項[7-13，15]非隨機對照研究納入了該Meta 分析。異質性檢驗提示 Chi2=13.34，P=0.06，I2=48%，因此采用了固定效應模型（圖2A）。因再狹窄的再干預率的Meta 分析提示，與球囊擴張術相比，外科手術可降低術后因再狹窄的再干預率（OR=0.40，95%CI：0.27～0.61，P＜0.0001）。

2.3.2 再狹窄率

共10 項研究[7-16]分析了再狹窄率，9 項非隨機對照研究均納入了再狹窄率的Meta 分析。異質性檢驗提示Chi2=15.28，P=0.05，I2=48%，故應用固定效應模型合并OR 值（圖2B）。再狹窄率的Meta 分析提示，與球囊擴張術相比，外科手術治療可降低再狹窄率（OR=0.43，95%CI：0.30～0.63，P＜0.0001）。

表2 術后再狹窄的干預策略以及術后并發癥

2.3.3 動脈瘤發生率

共9 項研究[8-16]分析了術后動脈瘤發生率，共8 項非隨機對照研究[8-15]納入了該Meta 分析。異質性檢驗提示Chi2=5.19，P=0.16，I2=42%，故采用固定效應模型（圖2C）。動脈瘤發生率的Meta 分析提示，外科手術與球囊擴張術相比，動脈瘤的發生率差異無統計學意義（OR=0.64，95%CI：0.26～1.57，P=0.33）。

2.3.4 術后并發癥發生率

共有7 項非隨機對照研究[8-14]分析了術后總并發癥，異質性檢驗提示Chi2=9.76，P=0.08，I2=49%，故采用固定效應模型。術后并發癥率的Meta 分析提示，術后并發癥率在外科手術與球囊擴張術之間差異無統計學意義（OR=1.77，95%CI：0.95～3.28，P=0.07 ）。

2.3.5 圍手術期死亡率

共7 項非隨機對照研究[7，9-10，12-15]分析了圍手術期死亡率，以上7 項研究均被納入該Meta 分析。異質性檢驗提示Chi2=0.61，P=0.89，I2=0%，故采用固定效應模型。圍手術期死亡率的Meta 分析提示，外科手術與球囊擴張術相比，圍手術期死亡率差異無統計學意義（OR=2.57，95%CI：0.87～7.61，P=0.09）。

2.3.6 住院時間

共5 項非隨機對照研究[7，10，12，14-15]分析了住院時間，然而僅其中的3 項研究[7，10，15]可用作數據合成，因此共3 項非隨機對照研究納入了該Meta 分析。異質性檢驗提示Chi2=0.8，P=0.67，I2=0%，故采用固定效應模型。住院時間的Meta 分析提示，與球囊擴張術相比，外科手術組的住院時間更長（WMD：19.40，95%CI：15.82～22.99，P＜0.001 ）。

2.3.7 吻合口殘余壓差

共6 項非隨機對照研究[7，9-10，12-14]記錄了術前壓差的情況，僅有4 項非隨機對照研究[7，10，12，14]以及2 項非隨機對照研究[7，10]分別可用作術后吻合口即刻壓差和術后中遠期隨訪吻合口殘余壓差的Meta 分析數據合成。由于缺少相關數據，我們無法行術后短期隨訪吻合口壓差的Meta 分析。在外科手術組與球囊擴張術組中，所有術前的壓差以及隨訪過程中的吻合口殘余壓差均由超聲心動圖測得，而球囊擴張術組的術后即刻殘差則由經導管測定。

由于兩項研究記錄了術后吻合口即刻殘余壓差的峰值，而另外兩項則記錄了平均值，因此我們按照平均/峰值壓差對術后即刻殘余壓差行了亞組分析。總異質性檢驗提示Chi2=3.58，P=0.31，I2=16%，而峰值壓差Chi2=0.05，P=0.82，I2=0%，平均壓差Chi2=1.63，P=0.2，I2=39%，因此均采用固定效應模型。術后即刻殘余壓差的Meta 分析提示，無論是在總體（WMD：-1.66，95%CI：-4.23～0.90，P=0.2）還是各亞組中（WMD：-3.37，95%CI：-6.91～0.16，P=0.06;WMD：0.24，95%CI：-3.49～3.97，P=0.9），手術與球囊擴張相比，術后即刻殘余壓差差異均無統計學意義。

僅有兩項非隨機對照研究[7，10]記錄了中遠期隨訪的吻合口殘余壓差，均被納入該Meta 分析。異質性檢驗提示Chi2=0.19，P=0.67，I2=0%，故采用固定效應模型殘余壓差的Meta 分析提示，外科手術組的中遠期吻合口殘余壓差與球囊擴張術組相比更小（WMD：-0.85，95%CI：-12.34～ -3.76，P＜0.001）。

2.4 敏感度分析

由于再狹窄、因再狹窄的再干預、并發癥的Meta 分析存在明顯異質性，因此我們引入了敏感度分析探索異質性來源。敏感度分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。在再干預以及再狹窄的Meta 分析中，當排除了Fiore 等[13]的研究后，I2下降至0%，且Meta 分析的合并值仍提示存在統計學差異。在并發癥的Meta 分析中，當排除了Lin 等[10]的研究后，I2下降至29%，且Meta分析的合并值仍提示無統計學差異。

3 討論

球囊擴張術作為一種微創的治療方式，一般用于短段狹窄或狹窄程度輕微的主動脈縮窄，其在嬰兒及新生兒中的應用尚存在爭議，相關研究[17-19]報道與外科手術治療相比，在低齡兒主動脈縮窄中應用球囊擴張術會顯著增加術后再狹窄及動脈瘤形成。但也有研究得出了相反的結論，Patel 等[20]報道了在嬰兒及新生兒主動脈縮窄應用球囊擴張取得了顯著的療效。我們的研究結果與既往大多數研究結果一致：球囊擴張術與外科手術相比，球囊擴張術在兒童主動脈縮窄的治療中有著更高的再狹窄率及因狹窄的再干預率。干預年齡小、擴張前壓差大、主動脈弓發育不良都可能增加再次干預率[9]。與原發性主動脈縮窄相比，球囊擴張術更適用于復發性主動脈縮窄[21-22]。因此我們建議主動脈縮窄的患兒首選外科手術治療，以減少術后再狹窄及再干預率。而球囊擴張術適用于對術后再狹窄的處理。

動脈瘤形成在球囊擴張術后很常見，我們納入的隨機對照研究[16]提示與外科手術相比，球囊擴張術顯著增加了術后動脈瘤的發生率（35% vs 0%）。但是我們基于非隨機對照研究的Meta 分析提示在兒童主動脈縮窄的治療中，外科手術與球囊擴張術相比，動脈瘤發生率未見明顯統計學差異。雖然Cowley 等[16]的研究是基于長期隨訪的隨機對照研究，但是樣本量小且證據等級較低。因此還需設計多中心、大樣本的隨機對照研究，才能更好地評價術后動脈瘤形成的情況。術后動脈瘤形成的機制可能與機械擴張過程中中膜和內膜的撕裂有關[23]。

在主動脈縮窄的治療中，外科手術治療的效果是肯定的。外科手術治療通常應用于嬰幼兒以及多節段狹窄、復雜主動脈縮窄的治療[24-25]；其主要的優勢還在于可一期矯治合并的其他心內畸形。同時，我們的研究還提示，外科手術治療中遠期隨訪的殘余壓差更小，但是術后即刻殘余壓差在兩組間無統計學差異。此外，在兒童主動脈縮窄的治療中，無電離輻射作為外科手術治療的另一大優勢也應該受到重視。

在術后即刻殘余壓差的Meta 分析中我們引入了亞組分析。亞組分析的結果提示總體I2=16%，而峰值壓差的I2=0%、平均壓差的I2=39%，這提示總的異質性來源可能與殘余壓差觀察指標的不同有關。有關再狹窄以及再干預的敏感性分析提示在排除了Fiore 等[13]的研究后，異質性顯著下降，這說明我們的原合成結果是穩健的。而在Fiore 等[13]的研究中，球囊擴張術組的再狹窄率與再干預率與我們納入的其他研究相比顯著升高，這可能與該研究的球囊擴張術組年齡小、體重低以及球囊型號的不同有關。同時可能也與手術技術、術者的經驗以及學習曲線有關。在術后并發癥的Meta 分析中，我們觀察到排除了Lin 等[10]的研究后，I2下降到了29%。與此同時，在Lin 等[10]的研究中，我們觀察到：與球囊擴張術相比，外科手術術后的肺部并發癥更多；這可能與低年齡以及術野暴露不佳導致的肺過度牽拉有關。

我們的研究有如下的局限性：第一，我們僅納入了一項隨機對照研究，因此我們的Meta 分析僅基于9 項非隨機對照研究，且僅納入的一篇隨機對照研究其質量評價為低質量。第二，我們原本計劃納入有關比較支架置入與外科手術治療主動脈縮窄的研究，以比較介入治療（支架置入術+球囊擴張術）與外科手術在主動脈縮窄治療中療效的差異，遺憾的是我們僅檢索到1 篇有關支架置入與外科手術作比較的研究[26]，并且該研究僅比較了住院時間和住院費用兩個指標，因此最終我們未能作出相關的Meta 分析。

總之，與球囊擴張術相比，外科手術降低了再狹窄率、因再狹窄的再干預率、中遠期隨訪的殘余壓差。而與外科手術相比，球囊擴張術縮短了住院時間。外科手術與球囊擴張術相比，術后動脈瘤形成、圍術期死亡率、并發癥發生率、術后即刻殘余壓差均未見統計學差異。因此在兒童主動脈縮窄的治療中，我們建議首選外科手術治療，而球囊擴張術應作為術后再狹窄處理的治療方式。本文證據等級較低，為進一步證實外科手術在兒童主動脈縮窄治療中的優越性還需大樣本的隨機對照研究來證實。