替羅非班用于治療顱內動脈瘤栓塞期間的血栓栓塞的臨床療效觀察

(皖北煤電集團總醫院神經外科，安徽 宿州 233004)

糖蛋白IIb/IIIa受體在生理止血和病理血栓形成中起關鍵作用[1]。糖蛋白IIb/IIIa受體是幾種藥物的靶標，包括阿昔單抗，依替巴肽和替羅非班[2-3]。支架輔助彈簧圈栓塞技術越來越多地應用于顱內寬頸、復雜動脈瘤的治療中,為預防支架內血栓形成及繼發的缺血事件發生,不同抗血小板治療方案被應用于臨床中。然而,文獻報道抗血小板治療(阿司匹林與氯吡格雷)后血小板高反應患者中有7%～40%的發生血栓栓塞事件[4]。替羅非班因其給藥后起效速度快、撤藥后恢復快等優點,被廣泛地應用于神經介入術中[5]。但是,替羅非班是否會增加顱內出血風險、其安全性和再通率如何？這是一直爭論的焦點[6-7]。因此，本次研究旨在評價替羅非班用于治療血栓栓塞的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年3月至2018年12月，本院289例動脈瘤采用彈簧圈栓塞治療患者，通過血管造影證實出現76例血栓栓塞，其中，動脈內使用替羅非班治療血栓栓塞48例，其中男性31人，女性17人；平均年齡為(59.23±3.21)歲；其余28例采用口服阿司匹林治療，其中，男性18人，女性10人，平均年齡為(57.21±3.77)歲；兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。需要溶栓的血栓栓塞定義為：血栓或順行血流受到血栓產生的干擾，并通過血管造影術判定。血栓的位置可分為近端血栓和遠端血栓。血管再通程度采用Mori分級，血管造影再通被歸類為完全再通，部分再通，或溶栓后流量不變。腦CT通常在幾小時后進行評估腦梗塞或出血程度。常規血管造影術進行評估術后3天內血栓消退的程度。蛛網膜下腔出血患者的臨床嚴重程度使用Hunt和Hess量表進行分類出院時的臨床結果用Modified評估成果量表評估[8-9]。

1.2 治療方法

為了最大限度地減少栓塞引起的血栓栓塞性損傷，通過股動脈穿刺后立即靜脈內注射3000 IU肝素來抗凝。在該注射之后每小時間歇性推注1000 IU肝素，以將活化的凝血時間保持在基線水平的約兩倍。在手術前至少7天,未患有腦動脈瘤的患者服用阿司匹林(100 mg)和氯吡格雷(75 mg)；腦動脈瘤破裂的患者，手術后立即通過鼻胃管給予300 mg阿司匹林和氯吡格雷。

替羅非班治療組患者，腦動脈瘤栓塞期間血栓栓塞的治療策略包括動脈內替羅非班輸注，在手術過程中無需輔助纖維蛋白溶解或抗血小板藥物治療。間歇性手動注射替羅非班(維持劑量：100～1000 μg/天，每次50 μg)。一旦動脈血流恢復或達到劑量上限(1000 μg)時停止輸注。對于阿司匹林治療組的患者，術后口服阿司匹林(100～300 mg/天)，持續至動脈血流恢復。

1.3 統計分析

使用SPSS 19.0軟件進行數據統計和處理，計量資料均以平均值±標準偏差表示；完全或部分溶栓個數等計數資料采用頻數表示。率的比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有顯著統計學意義。

2 結 果

2.1 48例腦動脈瘤和血栓栓塞患者動脈瘤分布

48例患者，HH等級中包含0級19人，1級12人，2級8人，3級6人，4級3人；動脈瘤破裂患者32例，16例未破裂；動脈瘤位置包括21例前大腦動脈(前交通動脈6例;大腦近端動脈2例;遠端前方腦動脈13例)，頸內動脈分叉5例，脈絡膜前動脈7例，副頸動脈3例，基底分叉12例；動脈瘤平均體積21.36±6.85 mm3；替羅非班用量在100～200 μg之間。(詳見表1)。

表1 替羅非班組的解剖學和臨床數據的總結

2.2 替羅非班臨床療效

48例患者在采用替羅非班治療當天，血栓栓塞完全(n=14)或部分(n=18)溶解，共32例(66.67%)。治療后隨訪3個月血栓栓塞完全18例或部分溶解22例，共40例(83.33%),6個月隨訪，血栓栓塞完全19例或部分溶解27例，共46例(95.83%)。阿司匹林治療的28例患者對照相比，經卡方檢驗分析，差異有統計學意義(P<0.01)，(詳見表2)。治療和隨訪過程未發生與手術相關的腦出血事件，其中，兩例典型病例見圖1，圖2。

表2 使用替羅非班和未經替羅非班治療溶栓比較 (例,%)

3 討 論

在顱內動脈瘤介入栓塞手術中，血栓栓塞是一種常見的并發癥，然而因為血栓栓塞會破壞血流并可能導致內膜損傷[10]，因此，血栓栓塞的預防和治療是與腦動脈瘤介入栓塞手術使用相關的重要問題。常見治療栓塞血栓的有多種藥物，如纖維蛋白溶解藥物，替羅非班等，且已經被臨床用于靜脈內或動脈內治療腦動脈瘤因介入栓塞手術引起的血栓栓塞；血栓栓塞一般的共識是纖維蛋白溶解劑不應該被用于溶栓，因為具有顯著的腦出血風險[11]。然而，替羅非班作為一種相對短效且可逆的糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑，現已頻繁地被用來治療腦動脈瘤介入栓塞手術中的血栓栓塞[12]。本次研究對替羅非班提供了有關治療腦動脈瘤栓塞期間發生的血栓栓塞的有價值信息。

圖1 典型病例一——名44歲的男性腦血管照影A：栓塞血管造影顯示再通左側paraclinoid動脈瘤；B：Postembolization血管造影顯示良好閉塞的動脈瘤，左側大腦前動脈段阻滯血流；C：最終血管造影顯示在超選擇性動脈內輸注替羅非班(0.2 mg)后完全再通閉塞分支。

圖2 典型病例二——一名46歲的女性腦血管造影A：栓塞血管造影顯示右側小腦上動脈起源處的囊狀動脈瘤；B：Postembolization血管造影顯示良好閉塞的動脈瘤；C：最終血管造影顯示超選擇性動脈內輸注替羅非班(0.2mg)后閉塞的右小腦上動脈完全再通。

替羅非班用于治療腦動脈瘤栓塞期間血栓栓塞的劑量和給藥方法完全基于藥物用于腦動脈瘤的標準應用[13]。因為動脈內通路最接近血栓，采取動脈給藥，且有效的預期藥物的總劑量較小，因此可以減少諸如腦出血的劑量依賴性并發癥[14]。研究報道指出，替羅非班的平均劑量為470μg，對于70kg患者，推薦的替羅非班負荷(負荷劑量：0.4μg/kg/min，30分鐘)的約56%。6名患者接受了推薦的負荷劑量替羅非班的50%的劑量進行治療。根據常用的替羅非班劑量，本研究中，替羅非班劑量可能相對低于其他文獻所報的劑量。因此，對于更高劑量的替羅非班的安全性和有效性如何，本次研究并未涉及。

本次研究發現，替羅非班治療后，在破裂的腦動脈瘤中均未顯示腦出血。與常用劑量相比，可能與本次使用相對較低劑量替羅非班有關。替羅非班治療組的當天再通率(66.67%)，6個月隨訪再通率為95.83%，無腦出血。與急性冠狀動脈綜合征的治療不同，在治療腦動脈瘤栓塞期間血栓栓塞的療效和安全性中，替羅非班的療效和安全性均比較可靠。因此，具有短血漿半衰期并且是糖蛋白IIb/IIIa的競爭性抑制劑的替羅非班在臨床上適合治療腦動脈瘤的栓塞期間的血栓栓塞[15]。

總之，臨床上替羅非班能有效的治療腦動脈瘤引起的血栓栓塞，安全性高，沒有誘導與手術相關的腦出血等危險。